*** 针对SCD和TDT的PDUFA(最后审核)日期分别为2023年12月8日和2024年3月30日。
CRISPR Therapeutics(市值47.98亿美元),2013年成立于瑞士。
创始人是CRISPR-Cas9技术发明者兼诺贝尔化学奖获得者Emmanuelle Charpentier。 在FDA受理消息发布后,其股价当日高涨6%,目前是市值最高的基因编辑企业。
这是全球首款进入上市流程的基因编辑疗法,意味着经过了11年的开发竞赛,基因编辑疗法的“终点线”终于有了曙光。
基因编辑是一种革命性的治疗技术,通过精确地修改生物体基因组,以纠正遗传病变或疾病相关基因的突变;有望治愈一系列遗传性疾病、癌症、罕见病等。 目前技术包括ZFNs、TALENs、Prime Editing、CRISPR-Cas9等(CRISPR-Cas9凭借高效、简便、经济的特点,成为目前最常用的基因编辑工具)。
从CAR-T到mRNA再到基因编辑疗法,现代制药产业或许将真正进入小分子化药、大分子生物药、CGT(细胞和基因疗法)并驾齐驱的时代。
而伴随这一时代到来,从监管机构审核范式到企业管线优先级的调整,或都将被“重写”。美国和中国都已有新举措。
美国已将CGT提升到国家战略高度
首先,基因编辑疗法或将永久改变人体基因组,因此需要格外严格审查; 其次,作为一个全新领域,以此前的(小分子、大分子药物)标准来审查基因编辑疗法或不再适用。
为此,美国FDA专门制定了两步方案,来推进CGT审核的高效、安全。
全球市场:
热门赛道拥挤,TOP药企尝试“调转方向”
然而,从2022下半年开始,由于CAR-Ts赛道拥挤以及同质化严重,mRNA在新冠领域的应用红利见底,头部药企们已经开始重新调整方向,包括:小核酸药物、mRNA疗法、mRNA+CAR-T/基因编辑、体内基因编辑、CAR-Ts自身免疫疾病治疗等。
小核酸药物是目前发展最成熟的CGT细分领域之一(属于RNA疗法),主要通过干扰或调节基因的表达来治疗疾病;包括寡核苷酸、小干扰RNA (siRNA)等。 其优点是具有高度的靶向性和特异性,可以用于抑制或调节特定基因的表达,从而干预疾病的发生和发展过程,尤其在癌症治疗、遗传性疾病治疗等方面。
目前全球已获批上市17款产品。 全球主要竞争者包括:Ionis、Alynlam、Sarepta等。 中国企业从2015年开始入局,且数量不多,主要包括圣诺制药、瑞博生物、腾盛博药等,处于临床早期。
▎Moderna:首个mRNA疗法用于罕见病
mRNA技术在新冠疫情告捷后,Nature预测将被更多应用于更多其他治疗及预防领域,尤其是肿瘤、罕见病。
全球主要布局企业包括:辉瑞/BioNTech、Moderna、CureVac等;
中国主要布局企业包括:艾博生物、嘉晨西海等;
2023年5月,美国基因细胞治疗学会(ASGCT)年会上,Moderna提交了在研mRNA疗法mRNA-3927用于罕见病丙酸血症(PA)I/II期临床研究中期数据。这也是mRNA疗法首次作为细胞内蛋白质替代疗法的临床试验结果公布。
Intellia Therapeutics(市值40.57亿美元),2014年成立于美国,诺华是其投资者之一。
创始人是CRISPR-Cas9技术的另一发明者Jennifer Doudna。 6月14日,其“体内基因编辑”疗法针对遗传性血管性水肿(HAE)1期临床数据,显示使发作率降低95%。
▎礼来、诺华:布局体内基因编辑
Verve Therapeutics(市值11.2亿美元),2018年成立于美国。
拥有mRNA单碱基编辑技术,通过RNA进行基因组单个碱基水平上精确有效的编辑,不会在DNA中造成双链断裂。 2022年7月,其管线VERVE-101成为全球首个进入临床开发阶段的体内单碱基编辑疗法。
2022年6月,诺华与Precision BioSciences公司合作开发体内基因编辑疗法。
Precision Biosciences,2006年成立于美国,是ARCUS基因组编辑技术发明者。
利用这一专有技术,开发项目主要包括:用于治疗血红蛋白病的体内基因组编辑项目,用于治疗癌症的同种异体CAR-T项目。
目前的递送手段,如脂质体纳米颗粒(LNP)、病毒类载体都不尽完美,在组织嗜性、免疫原性或长期效果等方面存在着不足。未来谁先突破这一技术或将成为该领域引领者。
6月,阿斯利康宣布与Quell Therapeutics(一家专注于工程Treg细胞疗法的生物技术公司)达成协议,以开发多种CAR-Treg细胞疗法,或用于1型糖尿病 (T1D)和炎症性肠病(IBD)的治疗。
CAR-Treg(嵌合抗原受体调节性T细胞)和CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)是两种不同类型的细胞治疗方法,它们在细胞来源、功能和应用领域上存在区别。
CAR-Treg细胞:研究主要集中在治疗自身免疫性疾病和移植排斥反应。通过引入CAR-Treg细胞,可以增强免疫调节功能,抑制异常免疫反应和炎症,改善自身免疫性疾病的症状和移植的结果。
中国市场:
“自体CAR-T”仍是主流,最新技术尚处临床早期
1、中国药监局最新监管文件仍“聚焦”自体CAR-T
当美国政府大力加码基因编辑时,中国药监局刚刚开始关注自体CAR-T。
6月26日,国家药监局药审中心发布了《关于公开征求〈自体CAR-T细胞治疗产品药学变更研究问题与解答(征求意见稿)〉意见的通知》。中国监管机构认识到了CGT产品的特殊性,并针对性的制定了多部政策或指导原则,以更好适应商业化需求。
从监管层面针对CGT疗法做调整固然很好,但似乎“没赶上”全球最新技术?
目前CAR-Ts赛道还有最大两个问题未得到根本解决,因此很难有重大突破: 1、适应人群很窄、不能治疗实体瘤(实体瘤临床研究大多停留在II期以前); 2、目前上市的都是自体CAR-T,无法规模量产(通用型CAR-T临床研究进展最快的仅到II期);
2、企业临床研发“扎推”CAR-Ts
作为CGT全球“第二大战场”,目前有80多个CGT国际临床研究中心在中国注册。但是CAR-Ts扎堆现象仍是最大问题。
CAR-Ts赛道有超过500项临床研究来自中国企业(占比超55%)。
小核酸药物:中国企业不多,主要为瑞博生物,腾盛博药、圣诺制药。
mRNA多元化疫苗:中国企业临床后期项目仍主要是新冠疫苗领域。其他都在临床早期,包括:斯微生物、嘉晨西海的mRNA肿瘤疫苗在临床I期。
mRNA疗法:中国企业进度处于前列的是嘉晨西海、嘉和生物与艾博生物。
mRNA与CAR-Ts/基因编辑联合:中国企业在这一领域布局的包括远泰生物、优卡迪、济因生物、先博生物等。
基因编辑:国内整体还尚处于临床早期及临床前阶段,但布局企业已超15家,其中进展最快的是博雅辑因。
截止2022年底,本土生物研究机构已经申请了3000多项与细胞和基因疗法相关专利。
中国头部创新药企也已布局CGT领域。
比如,百济神州与Shoreline等合作开发mRNA疗法和NK细胞疗法;君实生物自建小核酸药物研发平台、与嘉晨西海合作mRNA疗法;信达生物与驯鹿医疗合作开发CAR-T等。未来或许有更多与全球接轨的CGT技术布局。
此外,一个值得关注的风向是,2023年5月,Moderna在中国上海注册了一家名为美德纳(中国)生物科技有限公司的子公司,注册资本1亿美元。或将成为全球CGT头部企业在中国本土化布局的风向标。