作者：张永鹏，周海英，彭晓燕，张风'（首都医科大学附属北京同仁医院，北京同仁眼科中心，北京100730）

摘 要：目的 探讨糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）伴发湿性年龄相关性黄斑变性（wet  age-related  macular degeneration，wAMD）患者的临床特点。方法 本研究为回顾性病例序列研究，纳入2011年1月至2013年1月在首都医科大学附属北京同仁医院眼科就诊的15例患者的15只眼。所有患者均诊断为双眼DR伴发单眼wAMD，对患者的性别、年龄、DR 分期、wAMD类型等临床特点进行分析。结果 在15例患者中，男9例，女6例，年龄58~82岁，平均（71.73±6.19）岁。糖尿病病程1~30年，平均（12.47±9.80）年。合并高血压者6例，最佳矫正视力范围从眼前指数~0.3。DR中非增殖性糖尿病视网膜病变11例，增殖性糖尿病视网膜病变4例：wAMD中脉络膜新生血管12例，息肉样脉络膜血管病变3例。结论 DR和wAMD均为常见的致盲性眼病，二者究竟是相互促进还是相互抑制，以及其中的影响因素，值得进一步探讨。临床中DR合并wAMD较为少见。血管内皮生长因子是DR合并wAMD发病的关键因素。

关键词：糖尿病视网膜病变；年龄相关性黄斑变性；脉络膜新生血管；息肉样脉络血管病变；血管内皮细胞生长因子5

包括中国在内的亚洲国家近年来糖尿病的患病率均逐年增加^1-2，作为糖尿病的主要并发症，糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR） 在全球范围内已经成为工作年龄段人群的首位致盲原因。在包括中国邯郸眼病研究、北京眼病研究、石牌眼科研究等在内的35个以人群为基础的全球大型流行病学调查中，DR在糖尿病人群中的整体患病率高达34 . 6%，增殖性糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）的患病率为6.96%，糖尿病黄斑水肿 （diabetic macular edema，DME）的患 病率为6.81%⁴。因此，从国家公共卫生的战略角度看，DR的防治任重道远。另一方面，年龄相关性黄斑变性 （age-related macular degeneration，AMD）是西方发达国家老年人群的首位致盲原因已成为共识[5]。亚洲人口老龄化的趋势已经形成。对亚洲AMD的患病率进行系统回顾及荟萃分析发现^[6-7]，早期AMD的患病率，亚洲人为6.8%，白种人为8. 8%，而晚期AMD的患病率亚洲人为0. 56%，白种人为0 . 59%， 两者非常接近。湿性年龄相关性黄斑变性（wet   age-related macular degeneration，wAMD）的光动力治疗（photodynamic therapy，PDT）及抗血管内皮生长因子（anti-vascular endothelial growth factor，anti-VEGF）治疗非常昂贵，给患者家庭造成了沉重的经济负担。 因此，中国AMD的防治已刻不容缓。

既然DR、AMD患病率均较高，理论上DR合并 AMD也应该很常见，但实际上临床中DR合并AMD却相对少见网。本院眼科造影室统计了2011年1月至2013年1月的眼底造影资料，仅发现15例（15只眼）DR合并wAMD的患者。日本有类似的研究，该报道统计了关西医科大学1999-2008年共10年的患者资料，也仅发现25例（26只眼）DR合 并wAMD的患者。这是偶然现象还是有规律可循，需要以人群为基础的流行病学研究给出答案。本研究分析DR合 并wAMD的临床特点，并探讨DR与 wAMD可能的相互作用， 现报道如下。

1 资料与方法

本研究为回顾性病例序列研究。回顾性分析了2011年1月至2013年1月本院眼科造影室全部DR合并wAMD患者的影像资料，性别不限，年龄≥50周岁，双眼均诊断为DR。排除标准：年龄<50岁；虽有糖尿病但没有明显DR；合并干性AMD；高度近视或血管样条纹等疾病继发的脉络膜新生血管。

共有15例患者（15只眼）符合条件纳入本研究。 所有患者均完成眼底彩色照相、眼底荧光血管造影、光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）检查：8例患者同时完成吲哚菁绿血管造影检查。对所有患者的性别、年龄、DR分期、wAMD 类 型等临床特点进行分析。

2 结 果

15例患者中，男9例，女6例：年龄58～82岁，平均（71.73±6.19）岁；糖尿病病程1～30年， 平均（12.47±9.80）年；合并高血压6例，最佳矫正视力眼前指数至0.3。DR均为双眼发病，wAMD均为单眼发病（其中右眼11例，左眼4例）。DR中（wAMD  同侧眼）非增生性糖尿病视网膜病变（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）11例，其中轻 度NPDR 5例，中度NPDR 2例，重度NPDR 4例：增生性糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic  retinopathy，PDR）4例 。wAMD中，脉络膜新生血管（choroidal neovascular vessel，CNV）12例，其中经典为主性6例，轻微经典性1例，隐匿性5例：息肉样脉络膜血管病变（polypoidal choroidal vasculopathy，PCV）3例。具体见表1。

3 讨论

在全球范围内，到2040年将有6.42亿人罹患糖尿病^[10-11]。DR是工作年龄段人群的首位致盲原因。 另一方面，AMD是50岁以上人群的首位致盲原因，在全球范围内患病率高达8.7%^[12-13]。

随着生活条件的改善和生活方式的改变，我国糖尿病人群不断扩大，DR 的患病率逐年提高。同时我国已开始步入老龄化社会，AMD的患病率也逐渐增高。对于DR和AMD患者，早期发现和防治可以有效维持有用视力，大幅度降低致盲的危害。因此，关注DR 和AMD的流行病学、诊断和治疗进展，具有重要的临床意义。

对于青年发病的DR患者而言，终将进入50岁以上的老年行列而受到AMD 发病的威胁；而对于老年发病的DR患者而言，因为年龄因素，AMD发病的威胁更高。两种致盲性眼病的叠加，可导致更为严重的视功能损伤。DR和AMD虽然是两种患病率极高的致盲性眼病，但对于两者关系的研究结果至今存在矛盾和争议。有研究显示糖尿病会促进AMD的发生和发展^[14-18]；有研究表明单纯糖尿病不会促进AMD的发生和发展^[19]，而DR则会导致AMD的发生发展；有研究表明两者没有明显关系^[20-24]；更有研究表明DR具有保护作用，可减少AMD的发病^[25-27]。

早期研究没有发现AMD和糖尿病之间的关系^[22-23]，其后Beaver Dam眼病研究叫和Blue Mountains眼病研究^[15]发现糖尿病和DR存在相关性，但二者研究结论是矛盾的。Beaver Dam眼病研究认为糖尿病与早期及地图样萎缩性AMD不相关，但在年龄>75岁的患者中，渗出性AMD在有糖尿病者中的患病率（9.4%）高于无糖尿病者（4.7%）。而Blue Mountains眼病研究认为糖尿病仅与 地图样萎缩明显相关，与wAMD或早期AMD均不相关。2013年美国进行的一项抽取10年（1995-2005年）年龄大于69岁新诊断糖尿病患者6621例的Medicare数据表明，NPDR能明显增加患者发生干性AMD和wAMD的风险，而PDR仅能增加患者发生wAMD的风险；仅有糖尿病但没有发生DR 者，发生干性AMD和wAMD的风险均未增加：PDR 和NPDR发生wAMD的风险没有差别。2014年有关糖尿病和AMD关系的系统回顾及荟萃分析表明糖尿病是AMD（特别是晚期AMD）的危险因素，国内也有学者认为糖尿病可能与AMD 相关 。

另一方面，也有研究显示糖尿病人群的AMD患病率比一般人群低。Borrone等的研究发现，年 龄>75岁的糖尿病患者中AMD患病率（2.51%）明显低于一般人群（11%）。Proctor和Ambati^[30]及Zylbermann等^[31]的研究也发现，AMD合并DR的患病率（0.2%）明显低于AMD不合并DR者的患病率（0.8%），据此有学者提出DR能够保护AMD发生的观点。2010年对AMD危险因素的系统回顾和荟萃分析发现，在73个可能导致AMD的危险因素中，强相关且一致性好的相关因素只包括4个，即年龄、吸烟、白内障手术、家族史，糖尿病是否是 AMD的危险因素尚存在争议。

日本学者Yoshikawa等[9]的研究纳入1999-2008年的25例患者（26只眼），在DR分期中，NPDR 25眼（96.2%），其中轻度NPDR 2眼（7.7%）， 中度NPDR 7眼（27.0%），重度NPDR 16眼（61.5%），PDR 1眼（3.8%）。本研究中NPDR 11眼（73.3%）， 其中轻度NPDR 5眼（33.3%），中度NPDR 2眼  （13.3%），重度NPDR 4眼（26.7%）；PDR  4眼 （ 占 26.7%），本研究中PDR的比例（26.7%）明显高于 上述研究（3.8%）。在AMD的分类中，Yoshikawa 等[9]的研究中CNV 21眼（80.8%），其中经典为主性9眼（42.9%），轻微经典性3眼（14.2%），隐 匿性9眼（42.9%）：PCV 4眼（15.4%）：RAP1 眼（3.8%）。本研究中CNV 12眼（80%），其中经典为主性6眼（40%），轻微经典性1眼（6.7%），隐匿性 5眼（33.3%）；PCV 3眼（20%）。本研究结果与上述研究相似，wAMD的类型以CNV为主。

本研究中，15例患者均为双眼DR合并单眼wAMD， 其中双眼DR分期对称者11例，双眼DR分期不对称者4例，此4例患者均为单眼PDR对侧眼重度NPDR，而wAMD 有3例发生在PDR眼中，1例发生在重度NPDR眼 中 。DR的严重程度与wAMD的发生是否相关，仍有待进一步深入研究 。

本研究的缺点为回顾性研究，病例数较少，资料欠完整，随访时间偏短。对中国人而言，糖尿病 、DR 究竟是保护还是促进患者发生干性AMD、wAMD，至今尚没有确切答案，是一个充满争议的问题，开展以中国人群为基础的流行病学调查可以给我们提供重要启示。此外，VEGF 在DR和wAMD的发病机制中，究竟发挥了何种作用；VEGF在PDR、wAMD的发生发展中均扮演重要角色，但临床众多老年PDR患者却很少发生wAMD的机制，以及VEGF拮抗因子在其中发挥何种作用：能否通过分子生物学等手段寻找DR保护/促进AMD的相关因子；DR患者进行全视网膜光凝（panretinal photocoagulation，PRP）治疗究竟是抑制还是促进CNV的进程，上述问题均需要通过更多的临床和流行病学研究进一步深入探讨。

参考文献：

[1] Shaw JE，Sicree   RA，Zimmet   PZ.Global   estimates   of  the prevalence of diabetes for 2010 and 2030[J].Diabetes Res Clin  Pract，2010，87（1）：4-14.

[2] Yang W，LuJ，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N EnglJMed，2010，362（12）：1090-1101.

[3] Klein  BE.Overview  of  epidemiologic   studies  of  diabetic retinopathy[].Ophthalmic Epidemiol，2007，14（4）：179-183.

[4] Yau JW，Rogers  SL，Kawasaki R，et al.Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy[J].Diabetes Care，   2012，35（3）：556-564.

[5] Pascolimi D，Mariotti SP，Pokharel GP，et al.2002 global update of available data on visual impairment：a compilation of population-  basedprevalence studies[J].Ophthalmic Epidemiol，2004.  11（2）：67-115.

[6] Kawasaki R.Wang，Aung T，et al.Prevalence of age-related macular degenerationina Malay population：the Singapore Malay  Eye  Sudy[J].Ophthalmology，2008，115（10）：1735-1741.

[7] Kawasaki  R.Yasuda  M，Song   SJ，et  al.The  prevalence  of  age related maculardegeneration in asians a systematic review and meta-analysis[J].Ophthalmology，2010，117（5）；921-927.

[8] Frank  RN.Diabetes，diabeticretinopathy，and  age-related macular degeneration：an unexpected relationship[J].Retina，2013， 33（5）：899-900.

[9] Yoshikawa T.Ogata N，Wada M，et al.Characteristics     of age-related   macular   degeneration   in   patients   with   diabetic  retinopathy[J]JpnJOphthalmol，2011.55（3）：235-240.

[10] Intemational Diabetes Federation.IDF DiabetesAtlas[M].7th ed. Brussek，Belgium：Intermational Diabetes Federation，2015.

[11] DasA.Diabeticretinopathy：battling the global epidemic[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2016，57（15）：6669-6682.

[12] Friedman DS，0'Colmain    BJ，Munoz    B，et    al.Prevalence    of age-related macular  degeneration  in the United  States[J].Arch  Ophthalmol，2004，122（4）：564-572.

[13] Colijn JM，Buitendijk GHS，Prokofyeva E，et al.Prevalence     of age-related  macular  degeneration  in  Europe：the  past  and  the  future[J].Ophthalmology.2017.124（12）：1753-1763.

[14] Klein R，Klein BE，Moss SE.Diabetes，hyperglycemia，and age-related   maculopathy.The    Beaver    Dam    Eye    Study[J]. Ophthalmology.1992，99（10：1527-1534.

[15] Mitchell P，Wang J.Diabetes，fasting   blood    glucose    and    age related maculopathy：the Blue Mountains EyeStudy[J].Aust NZJ  Ophthalmol，1999，27（3-4）：197-199.

[16] Clemons TE，Milton RC，Klein R，et   al. Risk factors for the incidence of Advanced  Age-Related  Macular  Degeneration  in the Age-Related Eye Disease Study（AREDS）AREDS report no.19.Ophthalmology.2005，112（4）：533-539.

[17] Leske MC，Wa SY.Hennis   A，et al.Nine-year   incidenceof  age- related  macular  degeneration  in  the  Barbados  EyeStudies[J]. Ophthalmology，2006，113（1）：29-35.

[18] TopouzisF，Anastasopoulos    E，Augood    C，et     al.Association    of diabetes with age-related macular degeneration in the EUREYE study[J].BrJOphthalmol，2009，93（8）：1037-1041.

[19] Hahn  P.Acquah  K，CousinsSW，etal.Ten-year   incidence   of  age- related macular degeneration according to diabetic retinopathy classification among medicare beneficiaries [J].Retina，2013，33（5）：911-919.

[20] Kahn HA，Leibowitz HM，GanleyJP，et al.TheFramingham Eye  Study.II.Association of ophthalmic pathology with  single  variables previously measured in the Framingham Heart Study[J]. AmJEpidemiol，1977，106（1）：33-41.

[21] Maltzman BA，Mulvihill MN，Greenbaum A.Senile macular degeneration and risk factors：a   case-control study[J].Ann Ophthalmol，1979，11（8）：1197-1201.

[22] Hyman LG，Lilicnfeld AM，Ferris FL 3rd，et al.Senilemacular degeneration：a case-control study[J].Am JEpidemiol，1983，118（2）：213-227.

[23] Blumenkranz MS，Russell SR，Robey MG，et al.Risk factors  in  age-related  maculopathy  complicated  by  choroidal neovascularization[J].Ophthalmology.1986，93（5：552-558.

[24] Voutilainen-Kaunisto   RM，TerasvirtaME，Uusitupa   MI，et    al.Age- related macular degeneration in newly diagnosed type2 diabetic patients  andcontrol  subjects：a   10-year   follow-uponevolution， risk  factors，and prognostic  significance[J].Diabetes  Care，2000， 23（11）：1672-1678.

[25] Gass JD.Drusen and disciform macular detachment and degeneration[J].Arch Ophthalmol，1973，90（3）：206-217.

[26] Benson WE，Brown GC.Tasman  W.Diabetes   and   its   ocular complications[J].Philadelphia，PA：Saunders，1988.

[27] Borrone R，Saravia M，Bar D.Age   related   maculopathy    and diabetes[J].EurJ Ophthalmol，2008，18（6）：949-954.

[28] Chen X，Rong SS，Xu QH，et   al.Diabetes   mellitus   and   risk   of age-related macular degeneratiom：a systematic review and meta-  analysis[J].PLoS    One，2014，9（9：1-12.

[29] 李夏，王雨生。糖尿病对年龄相关性黄斑变性发生的影响 [J].  中华眼科杂志，2011.43（3）：273-275.

[30] Proctor B，Ambati J.Age-related macular degeneration and  diabetic  retinopathy：is  diabetic  retinopathy  protective  against ARMD？[J].ARVO，2007，48：2149.

[31] Zylbermann R，Landau D，Rozenman Y，et al.Exudative age- related macular degeneration in patients with diabetic retinopathy and  its  relation to  retinal  laser  photocoagulation[J].Eye，1997， 11（Pt 3）：872-875.

[32]Chakravarthy  U.Wong TY，Fletcher A，et al.Clinical risk factors for age-related macular degeneratiom：a  systematic review and meta-analysis[J].BMC Ophthalmology，2010，10：31.