PD-1单抗，肿瘤免疫细胞治疗的未竟之局

来源：科Way

耗时数十年的基础研究唤醒了潜伏在人体T细胞里的一头巨兽。这头巨兽所蕴藏的能量撼动着癌细胞的坚固堡垒，同时也成为搅动肿瘤免疫细胞治疗市场的鲇鱼。一时间，国内PD-1单抗药企临床研究捷报频传，生物医药企业闻风而来，在黑色素瘤、淋巴癌、肺癌等肿瘤治疗的战场上开疆拓土。跨国药企、国产新兵、第二梯队挥舞着适应症扩展和联合治疗两根大棒接踵而至。

2018年是国内PD-1单抗上市的元年。

这一年的夏天，两家国际老牌生物医药企业施贵宝与默沙东的PD-1单抗药品Opdivo和Keytruda先后在国内获批上市，在晚期非小细胞肺癌和晚期黑色素瘤的免疫治疗领域先占一席。年底，君实生物旗下抗癌药拓益（特瑞普利单抗）获批上市，成为我国首个国产的PD-1抗体药物。

截止2019年5月，国内5个PD-1单抗已经批准上市，分别为施贵宝Opdivo、默沙东Keytruda、君实生物的拓益、信达生物的达伯舒和恒瑞医药的艾瑞卡。按已经上市或正在临床推进中的PD-1/PD-L1抑制剂（包括单药和联合用药）的数量统计，国外主流的研产销药企大致有施贵宝、默沙东、罗氏3家；而在国内对应的则是恒瑞医药、百济神州、信达生物和君实生物4家，被称为“国产F4”。

第二梯队的企业不甘落后。紧随着4位领导企业身后又新增加了13家中国本土公司。据估计，参与PD-1研发竞争的药企超过百家，申报临床的接近20家。按照国内第二梯队的进度，2019年预计将有5-10个产品提交上市申请，到2020年市面上或将出现15个左右的产品。

“PD-1的适应症范围广，从市场容量看，内地市场应该可以足够容纳不超过10个PD-1国产药物，再往后各方面成本和临床难度会更高，会有一个自然淘汰的过程。” 君实生物首席执行官李宁表示。

与激烈的市场竞争压力相比，国内生物医药企业还会面临资金、人才等挑战。“对于企业来说，切肤之痛还是人才。”提及人才，李宁深深吸了一口气继续说到，在生物制药的人才培养方面上海做得很好，但是还远远不够，解决行业人才问题需要一个长期规划。其次，对于上海另一个迫在眉睫的是产学研结合的临床研究型医院，建议鼓励引入民间投资建设临床研究型的专业医院，以满足上海不断增长的创新药企临床需求。

国产新兵与老牌外企的较量

在头部企业竞争中，国产新兵君实生物的拓益与老牌外企默沙东的K药在针对晚期黑色素瘤适应症上短兵相接。

君实生物是国内第一家获得抗PD-1单抗NMPA上市批准的公司，也是国内首家就抗PCSK9单抗和抗BLyS单抗取得NMPA的IND申请批准的公司。今年4月，由其自主研发的全球首个抗BTLA单抗率先在美国取得FDA的IND申请批准，其研发管线上共有17个创新药和2个生物类似药。

2018年7月，K药在国内获批上市用于治疗晚期黑色素瘤，五个月后，拓益获批上市，两家的上市申报时间仅相差一个月。国内药企几乎同步的研究步伐直接影响国外药厂进入国内市场的药价。K药在中国市场的零售价为17918/100mg元，美国售价为4800美元/100mg。从价格数字上看，该药物中国内地的售价仅为美国的54%。

“进口药在中国的定价低于欧美，这是从来没有过的先例，可以说打破了进口新药的定价规律。”这让李宁感到欣慰。君实生物的拓益在国内获批上市后，将其药价定为7200元/支，年治疗费用18.72万元，不到同类进口药的三分之一。

引领国内市场的筹码还不仅仅限于药价。PD-1治疗晚期黑色素瘤的“肩并肩”临床研究数据显示，拓益的二线治疗客观缓解率（ORR）为17.3%，疾病控制率（DCR）为57.5%，K药的一线治疗ORR为16.7%，DCR为38.2%。根据最近一次数据跟踪，拓益的中位数生存期也比同类药物延长近一年。

也就是说，在针对晚期黑色素瘤的治疗上，君实生物的PD-1产品不仅价格更优，且药效不亚于进口药物。

但是，李宁认识到，与老牌生物医药企业相比，拓益在临床布局上依然存在差距。作为一种广谱药，PD-1针对的适应症非常广泛。单从患者规模来看，君实生物此番上市获批的黑色素瘤治疗只是一个小适应症。而对于所有的PD-1免疫疗法药企，扩展适应症无疑是将来获得竞争筹码的主要方向。

国产F4必将狭路相逢

无论是进口药还是国产药，大多选择先从黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤这类发病率较小的适应症起步。未来适应症拓展上，企业研发整体上倾向于国内发病率较高的癌种，如肝癌、肺癌、胃癌、食管癌等。可以预见，未来国内市场同类适应症的狭路相逢在所难免。

最先获批上市的两家国内企业君实生物和信达生物分别针对晚期黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤。信达生物、恒瑞医药、百济神州申请的单抗对应的适应症都是霍奇金淋巴瘤，也就是说主攻黑色素瘤的目前国内上市的就只有君实生物一家。

晚期黑色素瘤每年约1.2万~1.4万例新发病例。市场的整体容量并不是很大。药企在临床开发策略上为何选择门槛低而且市场又如此狭小的适应症？

“国际上不管O药和K药都是从黑色素瘤开始，”李宁对此解释道，从PD-1的作用机制来看，黑色素瘤是一个试金石，如果在黑色素瘤上有效，就说明药物的作用机制符合预期，用于治疗其他实体瘤的可信度就比较高，值得药企继续投入其他瘤种的临床开发。此外，针对晚期黑色素瘤这类缺乏有效治疗手段的病症，药监部门在批准上市方面有加快审评的措施。

除了黑色素瘤之外，君实生物另有鼻咽癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、三阴性乳腺癌等覆盖14个瘤种的三十多项临床研究正在同时进行，预计今年提交鼻咽癌适应症的上市申请，未来三年中有7~8个适应症可以完成临床研究。

而比黑色素瘤更小的适应症，霍奇金淋巴瘤每年有大约4000-6000个新发病例。信达生物与礼来共同开发的PD-1药品达伯舒用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。今年5月底，刚刚获批上市的恒瑞医药PD-1单抗药品艾立妥用于复发/难治性霍奇金淋巴瘤，还有多个适应症正在进行临床试验，其中非小细胞癌、肝细胞癌等大病种适应症均处于临床III期。

不管是O药、K药，还是国产F4，甚至国内/外二线梯队，都有多个适应症进行临床试验。未来，如肺癌、肝癌等中国高发瘤种的适应症必将成为先头部队搏杀的主要战场。

终局在联合用药吗？

群雄争霸的格局尚未成定局，PD-1单抗药企的合纵连横也已经开始。

以往，抗体类药物很容易被用作末线治疗，即在病患尝试了所有方法都不奏效的情况下才选择使用抗体类药物。由于到了末期，病人的免疫系统已经被打压得非常厉害，在这种情况下单药很难起到超越的作用，所以更好的方法是往早期推，在病人的免疫系统还比较健全的时候结合目前最好的疗法一起做联合治疗。

竞争与合作是矛盾的两个对立面。与免疫治疗企业内部之间你追我赶的竞争局面形成鲜明对比的是，国内外各大PD-1企业正与抗肿瘤药物的企业进行外部合作，通过PD-1单抗与抗肿瘤药物联合用药，提高药效和临床试验进度。

嘉和生物自主创新研发的抗PD-1单抗药物杰诺单抗注射液于2016年12月获得国家食品药品监督管理总局批准进入临床研究。嘉和生物首席执行官周新华博士此前曾对外表示：“杰诺单抗（GB226）与目前市售的PD-1抗体相比具有更高的亲和力、可比的安全性与有效性。”

“嘉和不仅是要和国内的抗体药企比，更是要和国外大药企进行同等级的竞争。”当介绍到嘉和目前的产品线时，周新华信心满满地表示：“抗体药研发的timing很重要，嘉和不仅是厚积薄发，而且也是‘后来者优势’。”

尽管在PD-1领域的布局稍晚一步，嘉和生物计划将PD-1药物与其它自有产品进行联合用药的开发与申报。一方面，提高药物的工艺水平，当同类药的产出率是4g/L时，嘉和做到20g/L，从而降低成本，适应国内消费能力；另一方面，增加药物的适应症。

2018年10月29日，嘉和生物药业有限公司宣布与和记黄埔医药（上海）有限公司达成一项合作协议，共同探索杰诺单抗（GB226）与呋喹替尼联合治疗方案在晚期实体瘤上的安全性、耐受性和有效性。君实生物已先后与和记黄埔、贝达药业、泽璟生物等开展了PD-1的联合疗法合作。默沙东K药联合用药疗法用于一线治疗EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）于今年3月获批，成为继恶性黑色素瘤之后在内地获批的第二个适应症。