后修美乐时代已至，“一代药王”能否再续传奇？
本月，在全球市场上，“修美乐们”动作频频：
11月6日，百奥泰出品的国内首款修美乐生物类似药在NMPA获批；
11月16日，辉瑞出品的全球第5款修美乐生物类似药在FDA获批。
这些后来者登场的消息，也只是在赛道上占据了席位，何时起跑，以及耐力如何，还有待观察。但本场比赛的领军者，在连续7年蝉联冠军后，不知是否由于悍年已过，后发力似乎略有不足。
艾伯维本月发布的财报显示，修美乐连续多年的增长势头已经出现拐点：2019年前三季度，修美乐同比下滑3.9%，共计销售143亿美元。距去年199亿美元的记录还差56亿美元，今年若想突破记录，再争高地，Q4着实压力山大！
药王的危机
《查理芒格的原则》一书中提到：企业的五大护城河之一就是专利和知识产权，这相当于政府授予的合法垄断权。而修美乐高速增长的秘密之一就源于此。
艾伯维如何智慧的运用专利保护及其他方式稳固“药王”地位？详见医趋势往期文章
：世间再无修美乐第二！。
然而增长的规律就像细胞分裂一样，在端粒酶消耗殆尽时就会停止。只有非正常状态的细胞，如癌细胞，才会出现无限分裂的突变。所以在现实世界，所有常规经营的企业都会出现增长瓶颈，修美乐也不例外。
据艾伯维财报显示，2019年Q3修美乐营收分布：
美国市场：营收38.87亿美元，同比+9.6%；
国际市场：营收10.49亿美元，大幅下滑31.8%；
两者统计，修美乐2019年Q3共营收49.36亿美元，同比-3.2%。
再看看今年前三季度的修美乐营收:
美国市场：营收108.95亿美元，同比+8.2%；
国际市场：营收33.57亿美元，同样大幅下滑28.5%；
2019年9M，修美乐营收共计142.52亿美元，同比-3.9%。
在财报呈现的数字中，不难看出“两极分化”的现象：一边是美国市场的“蒸蒸日上”，一边是国际市场的大幅下滑（欧洲是修美乐国际市场的主要收入来源），为什么出现这种情况呢？
这就不得不说艾伯维的专利之战了。
2016年，修美乐核心专利到期，仿制药闻风而上。就在众多药企即将攻城略地之际，艾伯维筑起了多达50多项的“专利”壁垒，就算出色如诺华、BI、安进等顶尖药企，也只能无奈接受专利败诉的结果，最终只能选择折中之计，委曲求全，被迫“有条件”和解：
艾伯维先后安进、三星、诺华、迈兰、辉瑞等9家公司签署授权和解，即这些药企可以生产仿制药，但必须给予艾伯维者一定的分成；
另外，已经通过FDA审批的仿制药在美国上市时间必须推迟到2023年。
虽然在第一大市场美国暂时击退了“虎狼之师”，但在国际市场，为抵御FDA已获批的五款修美乐生物类似药，艾伯维必须另有动作。
2018年，在修美乐欧洲专利到期之际，为保住欧洲核心市场，艾伯维破釜沉舟，主动降价超50%，兜住了底盘，并且突破了史上单药销售额记录：2018全年修美乐营收199亿美元，是第二名Eliquis的两倍还多。
但时间到了2019年，征战已久的艾伯维似乎再难敌饥饿难耐的“修美乐们”。自今年以来，销售额接连下跌（2019Q1-Q3分别为：-5.6%、-6.1%、-3.2%），虽说还有第四季度的翻身机会，但从国际市场的不利形势来看似乎难以力揽狂澜。
如此一来，艾伯维只能眼睁睁地看着后来者瓜分国际市场，这就出现了上述美国与国际市场两极分化的现象。
▲FDA 通过的5 个修美乐（阿达木单抗）的生物类似药
被动腾笼，主动换鸟
修美乐被动腾出的空间，是否能以主动换鸟来填补？如何在竞争激烈且长研发周期的医药行业二次突围，保持不败之地？
对于多年靠一药打天下而且不差钱的艾伯维来说，通过并购来快速获取其他创新药物，似乎成为化解危机的第一选择。
其实从近年的收购来看，艾伯维早就开始试图摆脱对修美乐的过度依赖（修美乐占据艾伯维近60%的营收份额）。
2015年，艾伯维以210亿美元收购了美国癌症制药公司Pharmacyclics，获得该公司唯一肿瘤药物Imbruvica(依鲁替尼)。2018年，Imbruvica全球销售额达到35.9亿美元，同比+39.5%，在艾伯维营收占比中仅次于修美乐。
2016年，艾伯维以58亿美元收购肿瘤药企Stemcentrx，收获其癌症药物Rova-T（rovalpituzumab tesirine）。但这次收购似乎棋差一招，该药一系列糟糕的试验结果使得艾伯维损失40亿美元，成为当时生物制药并购中最糟糕的交易之一。
此次失利后，时间不多的艾伯维索性一把豪赌，把目光投向高速增长的医美领域。
今年6月25日，艾伯维计划以现金加股票的方式收购艾尔建（Allergan），交易总价值约630亿美元。艾尔建最为人所知的产品保妥适（Botox）（俗称“瘦脸针”）是全球肉毒毒素市场份额第一的产品，其全球份额曾经一度高达86%，目前仍保持在65%以上。另外，艾尔建中枢神经系统、眼科、胃肠科、医美等领域的研发管线也与艾伯维形成互补。
为了防止2023年修美乐美国专利大限的“审判日”使业绩崩盘，艾伯维计划在5年内“苦练内功”，造就一支能够弥补修美乐损失的创新药队伍。
当然，国际大厂的转型可不只是随便说说，在大额研发投入后（2018年研发投入同比+106%），肿瘤和其他免疫产品确实有抬头之势。
在肿瘤药方面
据艾伯维财报显示，Imbruvica、Venclexta两款肿瘤产品在2019前三季度获得了高速增长：
Imbruvica：营收34亿美元，同比+30.7%。
Venclexta：营收5亿美元，同比增长翻番。
▲艾伯维2019前三季度财报
另外，目前正陷于临床试验危机的肿瘤药Rova-T，“脱困”上市后，据艾伯维预计，将在2022年达到15亿美元的销售额。
在免疫药方面
艾伯维在自身免疫领域一个不可多得的优势是：坐拥大量临床数据以及真实临床需求。索性就利用优势，顺水推舟，为修美乐进行创新“升级”。
创新升级的结晶就是Skyrizi以及Rinvoq。
今年以来，Skyrizi先后在日本、美国、英国获批。5月7日，Skyrizi正式于美国上市。截止第三季度末，贡献了1.39亿美元营收。其中，美国为主要市场，营收占比达85%。
需要注意的是，Skyrizi最初是由BI研制，艾伯维在2016年2月支付一笔6亿美元的预付款获得其全球商业化权利。所以，算是双方的合作出品。
另一款口服免疫新药Rinvoq，于8月底登陆美国市场，短短两个月，即收获1400万美元的营收。
这两款新品能够快速被市场接受，离不开相比上一代产品的突破性技术优势。
英国NICE药物评估显示，Skyrizi疗效优于Humira以及强生的IL-12/IL-23抑制剂Stelara。
Rinvoq，在最近的头对头临床试验中也显示疗效优于Humira。
总体来说，据Evaluate Pharma预测，除修美乐之外药物的高速增长有望弥补修美乐的下滑，艾伯维的业绩将会在2023年前后略微小幅度增长。
▲艾伯维2016-2020销售额（含预估）
修美乐在中国“低开高走”
相比欧美市场如火如荼的商业表现，在中国市场，一个尴尬的事实是，修美乐在中国上市近10年，销量一直不如预期。
中国医药工业信息中心的PDB数据显示，2017年修美乐在国内样本医院的销售额仅1800万元左右。据此推算，修美乐在国内的销售额或不到其全球销售总额的1%。
究其原因，
一是由于适应症过少。截至目前，修美乐在国际上共获得了17个适应症，但在中国仅获批了3项。
二是价格高企，未进医保。2018年，修美乐在中国的中位中标价为7586元/支（40mg/0.8ml），按药品说明书使用，一年的患者费用高达20万元，而医保报销地区又十分有限，限制了药物的可及性。
但正是修美乐在国内如此低的渗透率，倒是给国产厂家留出了较大机会。
11月7日，由百奥泰研制的国内第一个阿达木单抗注射液（商品名“格乐立”），通过NMPA上市注册申请，适应症包括强直性脊柱炎、类风湿关节炎和银屑病等自身免疫性疾病。
据百奥泰的招股书显示，中国阿达木单抗生物类似药市场将于2023年增至47亿元，并将于2030年达到115亿元规模。
▲中国阿达木单抗生物类似药市场规模
如此规模的市场，吸引了众多的中国仿制力量。
根据INSIGHT数据显示，国产阿达木单抗生物类似药共有 28 家企业在研。截止目前，除百奥泰之外，另有4家提交上市申请，分别是君实生物、海正药业、信达生物、复宏汉霖，其中最新申报的是君实生物。
▲阿达木单抗生物类似药的在研企业
另外，处于 III 期临床的有神州细胞工程有限公司、通化东宝和众合医药。其他的处于研究阶段的还有三生制药、正大天晴、齐鲁药业、华海药业、嘉和生物、绿竹生物、双鹭药业等药企。
面对如此多的竞争对手，就算强如修美乐也不得不做出价格调整。
今年5月，修美乐主动降价，在江西省公共资源交易平台的阿达木单抗注射液挂网价格主动由7641.52元降至3160 元，价格降幅高达 60%，被视作为进医保铺路。
在本次医保谈判中，业内传出修美乐谈判成功的消息。倘若这次阿达木单抗原研药真的谈出了地板价，预计初出茅庐的百奥泰日子不会太好过，更别提还在路上的企业了。
阿达木单抗原研药在中国的适应症包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病，均属于高发、难治性疾病，临床需求巨大，在药品降价后，阿达木单抗的辉煌能否在中国重现？根据弗若斯特沙利文报告的数据，我们来大致估算下。
类风湿性关节炎：2018年，中国患者数量约588万人。
强直性脊柱炎：2018年，中国患者数量约385万人。
斑块状银屑病：2018年，中国患者数量约590万人。
将三者相加累计达1563万人，那么假如，国产阿达木单抗上市后进一步降价为4万元/年（降价80%）。存量患者渗透率即使只有1%，市场规模将达到62.5亿元（1563万人*1%*4万元/年）。存量患者渗透率如果达到5%，市场规模将高达312.6亿元。
按照通用名统计，2018年中国内地化学药终端销售额TOP3分别是：阿托伐他汀、氯吡格雷、地佐辛，销售额分别为：130亿、117亿、93亿。
▲2018年国内化学药终端销售额TOP 3
所以，进入医保，扩大普及率后，阿达木单抗跻身中国药王行列还是有希望的。
英雄迟暮，美人白头。世间万物都逃不过盛极而衰的定律。
进入后修美乐时代，艾伯维能否顺利渡过内忧外患之秋？阿达木单抗能否再续传奇？谁又将是中国市场的最大赢家？
商业世界的结果总是出乎预料，让答案给我们惊喜。
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