世间再无修美乐第二!

2018-11-13 医趋势

来源:医趋势


艾伯维11月2日公布2018Q3财报,修美乐(Humira)营收高达51.24亿美元,同比+9%,占总营收的62.2%


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▲2018年Q3财报


而根据最新发布的《2018上半年全球药物销售额TOP100》,修美乐(98.94亿)继续保持领跑优势,销售额是第二名Eliquis(48.1亿)的两倍还多。不难预见,今年修美乐依然是全球当之无愧的药王


修美乐已连续称霸7年单药榜首凭一药之力撑起全球顶尖药企艾伯维,无人能撼其江湖地位。它屹立多年不倒的原因是什么呢?世间有无可能再现一款“修美乐”呢?

先不下结论!但是以时下最热,最为看好的pd-1为例子。全球范围内销售因为竞争已经出现疲势,大幅降价,中国更是以价换量。

7年奋斗

从排名50开外到一代药王


收购重组对于药企来说是家常便饭,但能不能从一堆产品线中找到那颗沧海遗珠,并好好开发,极其考验眼力。


雅培无疑就是这样一家眼光独到的企业:2001年以69亿全线收购化工巨头巴斯夫的制药公司。日后,雅培又从众多产品线挑选出一个名叫D2E7的产品(也就是2002年上市且后来鼎鼎大名的修美乐)重点培养,开启了一个时代的单药销售传奇。


2013年,雅培审时度势,分拆制药业务,艾伯维成立并独立上市。第二年,艾伯维市值(1600亿)就已经超越雅培(1000亿),成为制药巨舰,跻身全球药企TOP10!


之所以能完成这个壮举,修美乐功不可没。直到今天,药王在艾伯维的整体营收占比仍然超过60%。修美乐成就了艾伯维,而艾伯维直到现在还难以彻底挣脱,在一药打天下的模式中艰难突破。


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▲修美乐成长史


2002年上市后,直到2005年,修美乐的营收一直徘徊在50开外。从2005到2012年,修美乐花了7年时间从51位跃居到第1位,预计今年将继续实现七年大连冠,并有望今年创造销售额超过200亿美元的奇迹。


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▲2003-2017年修美乐的全球销量情况

4次关键转折点

7年蝉联冠军


纵观修美乐的奋斗史,不难发现,它走的其实是相对传统的一条路子从创新药一步步成长起来,不断收获新适应症,并最终在全球超过87个国家和地区上市,成为一代药王。


但是走传统路子的药物那么多,怎么偏偏修美乐就能雄霸多年,红旗不倒呢?我们不妨从修美乐蝉联7年冠军的4个关键时间点来分析一下。


2012年

超越竞争对手,首次问鼎全球销售单药榜


2012年,修美乐首次问鼎全球销售单药榜。


但是,修美乐并非是第一款获批美国FDA的TNF抑制剂类药物,更准确点来说,在它获批之前还有2款,分别是:强生的Remicade和辉瑞的Enbrel。


英夫利西(Remicade)

由强生子公司杨森开发,1998年8月24日获批FDA,主要治疗慢性疾病如类风湿性关节炎,斑块牛皮癣和克罗恩病。其后,分别于1999年、2002年、2007年在欧洲、日本、中国上市。


在以上4个市场,Remicade由杨森、默克和田辺三菱共同销售。


依那西普(Enbrel)

由辉瑞子公司惠氏和安进联合开发的药物,1998年11月2日获批FDA,用于治疗类风湿关节炎(RA)和强直性脊柱炎(AS)的生物DMARD药物。其后,分别于2000年、2005年、2010年在欧洲、日本、中国上市。


由于是联合开发药物,Enbrel的销售在不同国家和地区也承包给了不同制药商:

  • 安进负责美国市场;

  • 辉瑞负责欧洲市场

  • 武田和辉瑞负责日本市场;

  • 勃林格殷格翰负责中国市场。


相比英夫利西全球分销企业有3家,依那西普有4家美乐只有2家,且卫材仅在日本市场。


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从图表可见,2013年以前英夫利西、依那西普、修美乐全球销售额难分上下。

2013年雅培拆分成了一个重要契机,艾伯维专注开发修美乐其他适应症,把独家品种做大做强,销售势头一飞冲天,远远甩掉前两家。这与艾伯维牢牢把握修美乐的销售权益有很大关系。


其次,艾伯维借此也掌握了全球修美乐的临床数据,反过来加速了其他适应症开发,形成良性循环。


2015年

仅以1.5亿微弱优势,修美乐险胜哈瓦尼


2015年,吉利德丙肝突破性创新药哈瓦尼(Harvoni)上市一年后就以黑马之姿,冲击到了全球药物销售榜TOP2,销售额高达138.64亿美元。与药王修美乐(140.12亿美元)相比,Harvoni仅以1.5亿微弱劣势惜败,这是修美乐蝉联多年冠军中最为危险的一年。


这一年上半年,业内的预测几乎都是看好哈瓦尼把修美乐拉下马。因为除了销量,Harvoni也没有同类竞争对手,而丙肝市场容积高达千亿美元。而修美乐虽然表现不错,但免疫市场却相当拥挤,全球TOP100中,有10种都是免疫疾病用药。


然而2016年两家成绩单一出,业内哗然:

修美乐销售额为160.78亿美元,同比+14.7%;

哈瓦尼销售额为90.81亿美元,同比-34.5%!


哈瓦尼遭遇滑铁卢的根本原因,莫过于艾伯维、BMS和默沙东都推出了DAA丙肝药产品,一拥而上,吉利德的市场被一下子蚕食了不少

  • 2014.12.19艾伯维Viekira Pak获批;

  • 2015.07.24 BMS Daclatasvir获批;

  • 2016.01.28默沙东Zepatier获批。


双拳难敌四手,好汉架不住人多。2016年,吉利德虽然守住了第二名,却已难复当年盛景:销售额仅为修美乐的56%。事实证明,修美乐上升势头不如哈瓦尼,但其发展后劲更足,稳扎稳打的市场根基,坚如城堡的专利护城河是其长期称霸的不二法则。


2016年

核心专心到期,50项其他专利继续荫护至2022年


2016年,艾伯维在重重压力下守住了冠军宝座,但也遇到了创新药最致命的挑战:核心专利到期。

  • 12月,修美乐的化合物专利在美国失去专利保护。而根据2015年艾伯维财报,修美乐销售额主要营收正来自美国市场,占比高达59%


核心专利到期意味着仿制药可以申请上市,安进、三星、勃林格殷格翰(BI)等早已摩拳擦掌:

  • 2015年,安进向FDA提交了仿制药申请;

  • 2016年10月,BI宣布:经III期研究证实其仿制药BI 695501与修美乐等效;


这也意味着,原研药即将面对销售断崖:

强势如曾称霸全球单药榜7年的辉瑞立普妥,也因专利到期不得不退位让贤。


为了堵上这个命门,艾伯维凭借出色的律师团干了两件大事(守和攻),稳住了局面。

  • 除了核心化合物专利,修美乐申请了“其它”50多项专利,包括工艺和制剂专利等,也就是说,等这些“其它”专利过期,可能已经到2022-2034年

  • 2015年6月,安进请求美国专利与商标局进行审议,争论两项制剂专利起初不应该授予修美乐,然而最终被美国专利与商标局驳回,并称“安进没有证明其提出的任何专利挑战具有合理的可能性”。这使得安进原定于2017年推出的这款生物类似药延期上市。


2018年

欧洲专利到期,猛降80%“怼”仿制药    


虽然经过一系列操作,艾伯维稳住了大局势,但也清楚地意识到修美乐独霸全球免疫市场的时间所剩不多的现实,于是,艾伯维采取了一条经典战术:既打又拉,双管齐下


欧洲市场降价80%,猛怼仿制药


今年10月16日,修美乐第三款仿制药诺华Hyrimoz终于正式登陆欧洲市场。在其准备大干一番之时,艾伯维宣布:Humira在欧洲的定价将在现价基础上降低80%。虽然这个说法其后被艾伯维首席执行官Rick Gonzalez修正,但预计并未排除80%降幅,降价区间仍为10%-80%。


在欧洲市场,生物类似药接受度较高,一般定价为原研药地70%-80%,定价50%实属罕见,而修美乐应对仿制药价格竞争,竟然直接击穿底价,大大超出了市场预期,股价也大跌5%。有分析认为,艾伯维激进降价的背后是避免患者因为价格因素而失去对修美乐的忠诚度,同时也是为了保护美国市场。


与安进、三星等4家药企授权和解


为了最大程度地利用修美乐,艾伯维选择部分妥协,与安进、三星、诺华、迈兰签署授权和解,即后4家药企可以生产修美乐仿制药,但必须给予前者一定分成。


同时,根据协议条款,这4家开发的生物仿制药分别被允许最早可在2023年1月31日、6月30日、7月31日、9月30日登陆美国市场。


这里需提一句“顽固分子”BI,2017年获批却还没进入美国市场,作为唯一一家不肯和解的药企,其还在与艾伯维诉讼进行中。


世间难现修美乐第二


一代药王修美乐的出现,是时势造英雄还是英雄造时势?事实上,天时地利人和修美乐都占了个遍,这也是它没有像立普妥一样,在专利到期之后立即跌落神坛的重要原因。


修美乐的天时地利人和


天时:单抗药物的黄金时代

修美乐作为单抗药物,本身就具有较高的研发壁垒,挡出了绝大多数中小药企的研发步伐。而对诸如安进、诺华等大药企,由于生物药的开发生产成本远高于化学仿制药,即使成功研发出,定价也只能在70%-80%,对患者来说,吸引力有限。


而从大时代背景来看,修美乐上市于2002年,业内人士都知道,十几年前的医药行业绝对处于一个黄金时代,高利润高回报。各国政府对专利保护都极其重视,而大药企彼此打官司来延长专利期也是家常便饭,艾伯维维护修美乐专利悍然作风可以说是那个时代的典型。


地利:艾伯维掌握修美乐全球专卖权

正如我们上面所说的,艾伯维牢牢把握住了修美乐在全球范围内的绝对专卖权,这就保证了其充分享受市场盈利的排他性。而16年的市场耕耘又为修美乐建立了牢固而忠实的医生患者群体,这是其他竞争对手短时间内无法攻破的。


同时,修美乐的患者多为长期服用,病情也随着生存时间的延长会变得更加复杂。而修美乐拥有全球最多的真实临床数据,为其安全可靠性提供了最坚实的背书。


人和:倾力打造专利堡垒

谈起艾伯维,大部分人认为是修美乐成就了它。殊不知,艾伯维的独立也成就了修美乐。艾伯维独立出来后,全力以赴开发修美乐适应症至13个,目前还在不断收获新适应症。


修美乐高高筑起的专利堡垒也离不开艾伯维倾力打造。尤其是艾伯维维护自身专利的悍然作风,也让一众竞争对手感到压力山大,不得不低头妥协,延缓了上市美国市场地步伐。


不少人认为PD-1是有望叫板修美乐的头号种子选手:

都是单抗药物,且研发壁垒高,核心竞争力适应症也在不断新增中,但是PD-1市场竞争格局注定了难以再出现一个修美乐。


龙虎相争,PD-1市场难现“修美乐”


众所周知,PD-1市场从开辟至今,一直是BMS和默沙东两家此消彼长的势头。这就意味着没有一家能占据绝对优势获得全球绝对市场营收。


其次,龙虎相争的局面让政府和医保占据了更多的主动权。PD-1产品上市不到5年,但双方已经在美国、日本、中国等国家地区出现了大幅降价的势头,而对比修美乐是直到今年才开始降价,之前还一直处于涨价状态。


这种局面的形成之所以会形成,就在于2017年两家达成了一项和解及全球专利许可协议——“Immunopotentiative compositon”,相对于艾伯维的寸土不让,BMS还是选择了妥协,给对手留了一线。


这个微妙结果背后,我们应看到全球渐趋缩紧的医保大环境在全球医疗支出节节攀升的大环境下,医保控费早已成为各国的重中之重



PD-1研究国外趋冷,却在国内大受追捧,不少人担心投资过热。这种担心只对了一半,事实上,医药江湖很难会再出现一款修美乐第二,铁王座四处征战,一统天下很多年!


无论是理性的、冷静的投资人,还是感性的、狂热的投资人,在全球医药降价的浪潮面前,最好的选择是不跟风从众:在PD-1热潮彻底退散之前,依靠全球医药技术真正原研驱动找到下一个目标,再战三五年。


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