淋巴瘤新药PI3Kδ抑制剂umbralisib在美国申请上市

来源： 生物谷

TG Therapeutics是一家致力于为B细胞介导的疾病患者开发创新疗法的生物制药公司。近日，该公司宣布，已启动向美国食品和药物管理局（FDA）滚动提交新药申请（NDA），寻求加速批准该公司口服、每日一次的、磷酸肌醇-3-激酶δ（PI3Kδ）和CK1-ε双效抑制剂umbralisib（TGR-1202），用于先前已接受治疗的边缘区淋巴瘤（MZL）和滤泡性淋巴瘤（FL）患者。该公司已收到FDA的指导，即MZL和FL适应症提交单份DNA是可以接受的。此前，FDA已授予umbralisib治疗MZL的孤儿药资格（ODD）和突破性药物资格（BTD）。该公司预计，将在2020年上半年完成NDA的滚动提交。

TG Therapeutics执行主席兼首席执行官Michael S.Weiss表示：“我们非常高兴启动提交umbralisib的新药申请，并收到了FDA的指导，将MZL和FL纳入单一NDA。这对我们来说是一个极为重要的里程碑，因为它使我们更接近于为之前接受过治疗的MZL和FL患者群体提供一种新的治疗选择。我要感谢参与这些重要试验并帮助推进umbrasib的患者及其家人以及研究团队，以及TG团队为启动本次NDA提交而不懈努力。这是一个有影响的2020年的开始，因为我们期待着UNITY-CLL试验和多发性硬化症ULTIMATE I&II试验的III期数据，以及基于这些数据的潜在监管提交。”

此次NDA提交，基于评估umbralisib单药IIb期注册指导临床研究（UNITY-NHL）MZL队列和FL队列的数据。这是一项多中心、开放标签研究，MZL队列旨在评估umbralisib单药治疗MZL患者，这些患者之前至少接受过一种抗CD20方案；FL队列旨在评估umbralisib单药治疗FL患者，这些患者之前接受过至少两种治疗方案，包括抗CD20方案和烷基化制剂；2个队列的主要终点均为独立中央审查委员会（IRC）评估的确定的总缓解率（ORR）。

2019年4月，在美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的MZL队列数据显示，在既往已接受至少一种抗CD20疗法的复发性或难治性MZL患者中，umbralisib单药治疗的总缓解率（ORR）为52%，其中完全缓解率（CR）为19%、部分缓解率（PR）为33%，疾病稳定率（SD）为36%。中位随访12.5个月时，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到。额外的疗效数据包括：临床受益率88%、86%的患者肿瘤负担减少、治疗至缓解的中位时间为2.7个月、12个月无进展生存率为66%、中位无进展生存期尚未达到。研究中，umbralisib的耐受性和安全性良好。

2019年10月，TG公司宣布：FL队列达到了由IRC评估确定的所有治疗患者（n=118）的ORR主要终点，结果达到了该公司ORR为40-50%的目标指导值。重要的是，umbralisib单药治疗耐受性良好，安全性与之前报告的一致。详细数据将在未来召开的医学会议上公布。

umbralisib是一种口服、每日一次的PI3Kδ和CK1-ε双效抑制剂，这可能使其克服第一代PI3Kδ抑制剂相关的某些耐受性问题。磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）是一类参与细胞增殖和存活、细胞分化、细胞内运输和免疫等多种细胞功能的酶。PI3K有四种亚型（α、β、δ和γ），其中δ亚型在造血来源的细胞中强烈表达，常与B细胞相关淋巴瘤有关。

umbrasib对PI3K的δ亚型具有纳米摩尔效力，并且对α、β、γ亚型具有高选择性。umbralisib还独特地抑制酪蛋白激酶1-ε（CK1-ε），这可能具有直接的抗癌作用，也可能调节先前PI3K抑制剂中观察到的与免疫介导不良事件相关的T细胞活性。

当前已批准的PI3Kδ抑制剂与自身免疫介导的毒性有关，如肝毒性、肺毒性和结肠炎。与已批准的PI3K抑制剂相比，umbralisib的特异性差异、其对CK1-ε的独特抑制作用以及其独特和专利的化学结构可能会在PI3K抑制剂类中具有差异化特征。

umbralisib已在血液系统恶性肿瘤的临床前模型和临床研究中证明了其活性。目前，在CLL和NHL患者中开展的IIb期和III期试验正在继续评估umbralisib的治疗潜力。

除了umbralisib之外，TG公司也正在开发一款单抗药物ublituximab（TG-1101），这是一种糖工程化嵌合IgG1单克隆抗体，靶向CD20，目前处于III期临床开发，评估治疗癌症（慢性淋巴细胞白血病[CLL]、非霍奇金淋巴瘤[NHL]）和非癌症（多发性骨髓瘤[MM]）适应症。此外，TG公司还有多款资产进入了I期临床，包括PD-L1单抗TG-1501、共价结合布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂TG-1701等。

原文出处：TG Therapeutics Initiates Rolling Submission of New Drug Application (NDA) to U.S. Food and Drug Administration for Umbralisib as a Treatment for Patients with Previously Treated Marginal Zone Lymphoma or Follicular Lymphoma

原标题：淋巴瘤新药！TG Therapeutics新一代口服PI3Kδ抑制剂umbralisib在美国申请上市！