抗癌免疫药PD-1大战,拼的不仅仅是速度和价格

2019-01-11 20:31:00 Alicia

来源:八点健闻

作者:王吉陆


2019新年伊始,抗癌免疫药PD-1抑制剂的价格战率先打响。


1月7日,“君实生物”公布国产首款PD-1单抗“拓益”的定价:一支7200元,剂量240毫克,批准剂量为每公斤体重3mg,两周用一次药,算下来一年的治疗费用为18.72万元。


“拓益”获批的适应证为晚期黑色素瘤,将直面竞争半年前在中国上市的针对同样适应证的“可瑞达”(默沙东生产,简称K药)。同等体重(50~80kg)下,“拓益”一年的治疗费用仅为K药三分之一不到。


如此低价策略,势必给即将上市的其他几款国产PD-1带来压力。


紧随“拓益”,“信达生物”研制的“达伯舒”已于2018年末获批上市,另两家国内药企“百济神州”、“恒瑞制药”的PD-1免疫药也在国家药监局的审批途中。


四款国产PD-1均会在今年杀入国内的抗癌免疫药市场。这个市场已有的国外对手除了K药,还有BMS(百时美施贵宝)生产的O药。另三家国际巨头——罗氏、阿斯利康、辉瑞的PD-1产品正在国内开展多项三期临床试验,也将很快加入战团。


PD-1中外药企“4+5”的竞争格局已经形成。速度和价格只是第一步,未来还将持续考验各家药品的疗效质量、市场营销及资本投入的能力。


这无疑是一场成本昂贵的持久战。


一切才刚刚开始。


一场与时间的赛跑


基于PD-1抑制剂作用原理的新药研发,始于上世纪90年代。国际药企为此投入巨大,旷日持久。而从新药研制成功到上市,又是一段不短的历程。直到2014年,K药才获美国FDA批准在美国上市,进入正式的商用市场。


在中国,三位具有同样留美背景的生物学家早自2010年起,就已开始陆续布局。当年,王晓东在北京创立百济神州;一年后,俞德超在苏州创办信达生物;2012年,陈博在上海建立君实生物。


另一家国产PD-1制造商恒瑞制药,是2000年即已上市的老牌药企。当国内药企还在低价同质的仿制药上拼杀时,恒瑞很早就扛起了做原研创新药的大旗。技术员出身的恒瑞董事长孙飘扬的最大目标,是把恒瑞做成“中国最大的专利药厂”。


通常,一款生物药从研发到成功上市平均需要十年的时间,信达董事长俞德超曾希望缩短到七八年,君实的预期也是如此。2015年君实挂牌新三板时,预测第一款产品将于2020年上市。


但实际速度比他们的预期提早了一年多。


曾在美国FDA担任新药审评员十年、2008年回国创业的“思路迪医疗”CEO龚兆龙认为,有四个因素推动了这一进程:


首先是庞大的需求,中国每年新增400多万癌症病人,加上存量患者,估计上千万,这些年他们的支付能力不断提高,渴望拿到全球最好的药,而药企也有意愿快速进入中国市场;二是新药审评审批政策的推动;三是大量海外人才的回归;四是大量资本的注入。


在中国,需求一直存在,人才与资本亦不缺乏,这些年最大的变量应是监管政策的放开。


2015年1月,毕井泉出任当时的国家食品药品监督管理总局(CFDA)局长,一场疾风骤雨般的改革旋即席卷整个医药行业。至2016年底,短短16个月里,CFDA相继发布了两百个左右的政策文件,涉及减少审评流程、加快创新药审批、减免进口药物关税等等。


国产PD-1抑制剂生逢其时,就是在这段黄金时期开始了加速度。


2015年和2016年,君实、信达、百济神州、恒瑞医药先后提交了临床试验申请。


除了第一梯队四家,另外还有数十家药企在进行PD-1或PD-L1抑制剂的临床试验。


在国内上市申请方面,2017年12月,信达第一个提交,比进口的O药仅仅晚了一个月(后主动撤回,于2018年4月重新提交);2018年3月、4月,君实与恒瑞相继提交;8月,百济神州也完成了提交。


2018年12月4日,君实的申请进入了行政审批阶段;相隔仅一周多,信达的申请也进入行政审批。


2018年12月17日,君实的“拓益”被当年新改组设立的国家药监局批准上市,12月27日,信达的“达伯舒”获批,此时距O药、K药在国内获批不过半年。


差距从20年追到4年,这一场跟时间的赛跑,同时也是资本的赛跑。


在新药上市方面,中国与国际第一次走得如此之近。


一部烧钱的印钞机


一款成功的创新药,市场回报相当丰厚。


知名市场调研机构EvaluatePharma预测,2019年K药全球销量将达91.7亿美元,O药可达78亿美元,分别位列十大畅销药的第三、第四位。


以企业增长咨询著称的弗若斯特沙利文(Frost& Sullivan)预测,2030年,PD-1抑制剂系列药品全球销售额将接近800亿美元。简直就是一部印钞机!


然而印钞机本身也是一部烧钱的机器。不但烧钱,而且成功率很低。


国家卫健委药政司司长于竞近期曾透露,近年各方加大抗癌药前期研发投入,新产品研发成功率不到2%,平均成本超过7亿美元。


2016年、2017年,君实研发费用分别是1.22亿、2.75亿人民币;信达:3.85亿、6.12亿元;百济神州:6.8亿、18.5亿元;恒瑞:11.84亿、17.59亿元。百济神州、恒瑞产品线更丰富,而信达和君实的研发费用,相信大多都投进了PD-1。


跟国际巨头相比,这点投入只算零头。


K药厂商默沙东,2018年上半年研发投入近55亿美元,据透露这其中K药研发费用占比超过一半。高投入,高回报:2019年K药全球销售额预计超过90亿美元,占默沙东年收入逾20%。


国际巨头的研发投入有收入支撑,中国创业药企在当前阶段就只能靠融资。


百济神州创始人王晓东说,新药研发不仅烧钱,而且风险极高,设计、生产、工艺开发……哪一个环节出了问题,项目就前功尽弃。“我们开始研发的四五个项目都失败了,企业最困难的时候账上只有1万多块钱。多亏了欧雷强(百济神州另一位创始人)满世界借钱,才度过了难关。”


百济神州,自2010年成立至2016在美IPO前,融资2亿美元。2016年在纳斯达克上市后,至2018年1月,完成融资累计14亿美元。2018年8月在香港上市,募资68.28亿港元。


信达先后融资五轮,累计5.62亿美元,2018年10月在港上市,又募资32.99亿港元。


君实新三板挂牌之前融资两轮,挂牌后6次发行新股,累计融资超过17亿元人民币。2018年12月24日在香港上市,募资29.44亿港元。


由于核心产品均未上市,君实、信达、百济神州都是“亏损大户”,君实和信达甚至几近零收入。但三家都是杀入资本市场的明星上市公司,股价一路攀升。


百济神州早于2016年在纳斯达克上市,尽管一直亏损,在美股上市两年来股价涨了逾5倍,当前市值接近80亿美元;2018年8月又在香港上市。


信达2018年10月底在港上市,至2018年底两个月股价上涨七成,市值近280亿港元。


君实2018年12月24日上市,首日上涨22.5%,市值180亿港元。


几乎零收入的药企,在熊市之中股价如此高涨,只能证明:命,就是钱,抗癌药前景太广阔了。


价格战与适应证


为进入中国市场,K药在国内的定价已是全球最低。目前,K药一剂售价17,918元人民币(100毫克剂量),同剂量的K药在美国售价约合33,000元人民币,香港售价约合26,500元人民币。K药的使用剂量是每公斤体重2毫克,每3周一次,50公斤以下患者,使用K药一年的费用为30万元左右;50公斤以上患者,使用K药一年费用60万左右。


O药在中国定的也是全球最低价:100毫克剂量的建议零售价为9260元人民币,定价仅为美国的一半。


K药和O药的定价策略,固然显示外资药企对中国肿瘤市场的重视和诚意,但亦可能是不得已之举。百济神州中国区总经理吴晓滨曾表示,K药和O药的定价“完全是被动招架”,正是由于国内创新药企在免疫药研发领域的奋起直追,才令其在中国市场不得不走低价路线。


即便如此,国产PD-1的定价仍将挑战进口药的价格底线。新近君实对“拓益”的定价仅为K药三分之一。即将上市的信达“达伯舒”,此前余德超接受采访时说希望一年用药费用在10万元人民币以内。


PD-1定价的底部在哪里?是否越低越好?龚兆龙观点中肯:“价格降下来当然好,但降得太低,利润不足以覆盖巨额研发成本,药企研发新药的动力在哪?长期看对行业和患者也并不是一件好事。”


价格并非全部。PD-1的适应证是竞争的另一个主要因素。在这方面,进口药优势不小。


K药目前在中国获批的适应证只有晚期黑色素瘤。但在美国,自2014年被FDA批准上市,K药适用症目前已扩大到15种,包括黑色素瘤、胃癌、非小细胞肺癌、膀胱癌等11个瘤种。


O药在中国获批的适应证是晚期非小细胞肺癌,但在美国,其适应证已达17种,囊括肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌在内的9个瘤种。


包括K药、O药在内的进口PD-1免疫药,如今正在中国开展更多的临床试验,申请更多的适应证批号,其速度将明显快于国产药。君实获批的首个适应证为黑色素瘤;信达、百济神州、恒瑞提交的首个适应证均为复发难治性霍奇金淋巴瘤。其他适应证尚处临床试验阶段,距离上市还需很长时间。


适应证的范围大小,将直接决定各家PD-1产品的市场规模。显然,君实的“拓益”势必要与默沙东的K药正面厮杀。而信达、百济神州与恒瑞的PD-1虽然躲开了与O药、K药的正面交锋,但霍奇金淋巴瘤这一病种毕竟病例有限,这三家本土药企将不得不在这条狭窄的跑道上拼抢。


价格与适应证的因素之外,药品的品牌、质量与稳定性,均是市场竞争的加分项。在这方面,对于有支付能力的患者家庭而言,很可能会优先考虑进口药。毕竟,在这个“救命药”的市场上,生命绝非一道简单的价格算术题。


与此同时,国产药企针对PD-1的市场推广战也已打响。百济神州挖来了原辉瑞制药大中华区总裁吴晓滨;信达请来了原罗氏中国肿瘤事业部副总裁刘敏,并准备建250人的销售队伍;君实正在筹建逾200人的销售团队;而恒瑞早已建成强大的处方药销售队伍体系。


在PD-1市场竞争的第一阶段,君实等“中国四小龙”难免不敌国际巨头。弗若斯特沙利文预测,2019年中国PD-1抑制剂市场规模12亿元人民币,其中国产药份额不足1亿元。


不过,随着国产药获批的适应证不断扩展,市场营销力度日益增强,未来的市场规模有望迎头赶上。弗若斯特沙利文预测,至2025年,中国整体市场规模近800亿元人民币,国产药份额将过半,第一次超过进口药。


名词解释:PD-1抑制剂


PD-1抑制剂是抗癌免疫疗法的一种。


与传统化疗、放疗等直接杀死癌细胞的抗癌疗法不同,免疫疗法的核心机制是激发人体自身的免疫系统,令其更有效地对抗癌细胞。


T细胞是人体内最重要的免疫细胞之一,PD-1是T细胞表面的一种蛋白,被称之为“免疫检查点”。当T细胞遭遇癌细胞时,后者会产生名为PD-L1或PD-L2的蛋白,它们会“锁住”T细胞表面的PD-1蛋白,令T细胞的免疫功能关闭。而PD-1抑制剂的作用原理,即是阻断PD-1和PD-L1的结合,从而激活T细胞。


PD-1于1992年由日本生物免疫学家本庶佑首次发现。此后,全球药企开始基于此项发现展开PD-1抑制剂的新药研发。


2014年,默沙东的K药和BMS的O药获得美国FDA批准上市。


2018年10月,本庶佑与发现另一个T细胞表面免疫检查点CTLA-4的美国生物学家詹姆斯·艾利森,共同获得当年的诺贝尔生理学或医学奖。


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