PD-1单抗“王位”易主 - “K药”年度销量首次超越“O药”

2019-02-02 10:00:50 Alicia

来源:IO资讯


2019年2月1日美国东部时间早上8点,美国默沙东公司公布了2018年公司业绩,其肿瘤免疫治疗的明星产品, PD-1抑制剂的代表药物帕博利珠单抗(国内俗称"K药")实现年销售收入71.71亿美金, 与一个星期前美国百时美施贵宝公司(BMS)公布的2018年财报中纳武利尤单抗(国内俗称"O药")的业绩相比,"K药"的收入超出了4.36亿美金,至此,在做了三年的"老二"后,"K药"终于在2018年逆袭成功,坐上了PD-1单抗世界的“头把交椅”,首次把"O药"撵下了“王位”。


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图1:“K药”的逆袭历程


PD-1单抗竞技场的制胜关键


PD-1单抗类药物通过重启人体自身的免疫系统来对抗肿瘤,所以在作用机制上与当前“火爆”的小分子肿瘤靶向药物,以及传统的化疗和放疗有本质上的区别。PD-1单抗类药物的一个重要特征就是能治疗多种恶性肿瘤,所以治疗适应证广泛。目前,PD-1单抗不仅在肺癌治疗中疗效显著,而且在治疗包括恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌等恶性肿瘤中也显示了比传统治疗方案更优越的疗效。以帕博利珠单抗为例,自2014年首次被美国FDA批准用于黑色素瘤治疗以来,已在美国获批总计16个肿瘤治疗适应证,覆盖十多个瘤种。


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图2:“K药”在美国获批适应证所覆盖瘤种


 在短短的四年内,"O药"和"K药"在美国已皆斩获治疗适应证迅猛增加,"O药"明显抢占了先机,而"K药"则在2017年和2018年连续发力,获批适应证的势头明显开始超越"O药",尤其是在肺癌这种大瘤肿的治疗适应证上,以及一线治疗适应证获批的数量上,“K药”更胜一筹。所以PD-1市场的竞争首先是获批适应证数量的竞争,适应证获批越多,销量增长的“发动机”运转的越快。MSD和BMS的2018年年报显示,相比2017年,"K药”增长了88%, 而“O药”则仅有36%。


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图3:“K药”和“O药”美国获批适应证对比图


从“OK”到“KO”的逆袭


单从适应证获批的数量上看,“O药”及其"小兄弟搭档"伊匹木单抗(Yervoy)并不逊于"K药","K药"逆袭的制胜武器是什么呢?


"K药"的逆袭在很大程度上源于其在非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗领域上所取得成功,以及“O药”在这个领域的“停步不前”。


虽然,“O药”在美国于2015年即获批2个二线治疗NSCLC的适应证,成为首先进军肺癌治疗领域的PD-1单抗,但其单药一线治疗NSCLC的临床研究(CHECKMATE-026)在2016年宣布失败,未显示比传统化疗方案带来更优越的生存获益,而几乎同时公布的 "K药"单药一线治疗的研究却成功了, 这应该是"KO"之争的一个分水岭。 


自此以后, "K药"在NSCLC一线治疗领域大踏步前行,相继于2017年和2018年分别获得FDA批准联合化疗一线治疗非鳞和鳞状NSCLC的一线治疗适应证。在美国市场, "K药"在肺癌治疗领域对销量的贡献已占据三分之二。

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图4:在美国市场“K药”在肺癌治疗的销量贡献逐渐递增



“O药”一线治疗NSCLC的泥潭


伊匹木单抗(Yervoy)是百时美施贵宝的另外一个免疫治疗药物。 手握"两张牌","O +Y"联合治疗是“O药”在肺癌市场实施“反攻大陆”的核心策略。但关于这两个药物联合一线治疗NSCLC的适应证申请的历程可谓坎坷。


2018年6月21日百时美施贵宝提交美国FDA纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗一线治疗高TMB(TMB≥10 mut/Mb)NSCLC上市申请并获受理;但2018年10月19日美国FDA要求补充纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗高TMB(TMB≥10 mut/Mb)和低TMB(TMB<10 mut/Mb)患者人群的总生存(OS)数据(先前在国际会议上只公布了CHECKMATE-227研究PFS的结果)。补充数据显示高TMB和低TMB患者人群的OS数据无显著差异,提示在CHECKMATE-227研究中的TMB尚无法预测纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相比化疗带来的总生存期的改善,而仅能预测PFS的改善。因此,FDA决定推迟3个月批复(2019年5月20日前)"O +Y"一线治疗高TMB的NSCLC的适应证。


而一个星期前BMS公布的年报显示, BMS已自主撤回"O药"联合低剂量伊匹木单抗一线治疗肿瘤突变负荷(TMB)≥10mut/Mb的晚期NSCLC患者的上市申请。BMS的解释是与FDA近期的沟通中,BMS认为需要进一步的证据评估TMB与PD-L1水平之间的关系,以更好理解"O +Y"作为一线疗法对NSCLC患者的OS获益,而这个证据数据来自于CHECKMATE-227临床研究项目的Part 1a部分,可能要等到2019上半年才能获得,不可能在审评周期内提交,因此BMS决定暂时撤回该上市申请。


因此“O药”试图在NSCLC治疗市场“重振雄风”的努力尚未见成效,是否能在2019年进军一线治疗目前看来很有难度。


无法在NSCLC这种大瘤种上在美国斩获一线治疗适应证是“O药”丢掉"王位"的一个关键原因。


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图5:2018年Q3季度"O药"在肺癌治疗领域对销量的贡献仅三分之一


“O药”夺回王位的几率


显然“O药”要夺回PD-1单抗治疗市场的"头把交椅",不但要继续扩大适应证,并要赢得在肺癌、胃癌、肝癌等大瘤种治疗适应证申请的领先地位,而且更要占据这些治疗领域的一线地位。从“KO”药在美国肺癌治疗领域的博弈能得出一个结论,得一线者得天下! 


另外,肿瘤免疫治疗的"战线"在不断前移,从二线到一线,从术后辅助治疗到术前的新辅助治疗。 “O药”在恶黑的辅助治疗,以及在NSCLC的新辅助治疗领域都已率先发力,所以,“O药”要夺回PD-1单抗的王位也不是没有机会。


但是,PD-1单抗市场的竞争比的是“速度和激情”,稍微慢一步,或走错一步,可能就会导致阶段性的满盘皆输。 今年1月3日,日本药监部门(PMDA)一口气批准“K药”五个适应证,其中三个是一线治疗NSCLC的适应证。 可以预见,在日本这个全球重要的市场,NSCLC市场将被“K药占据”,而“O药”可能在日本及全球市场会因此承受更巨大的压力。


但BMS在肿瘤免疫治疗上的投入仍然巨大,因此不会轻易出局。可以肯定的是,"KO"之争的第二阶段的序幕刚刚拉开,未来的曲线图是“KO”犬牙交错,还是“K药”一骑绝尘仍需拭目以待。 


“KO药”在国内的命运几何


2018年6月15日,“O药”在国内获批作为二线药物治疗经化疗后出现疾病进展的无驱动基因突变的NSCLC患者, 成为国内首个上市的PD-1单抗。“O药”上市后在国内的业绩也相当不错,据业内人士透露,“K药”和“O药”在2018年最后的短短三个月内的市场表现“耀眼夺目”,都创纪录地达到“压货销量”4-5个亿人民币。然而,随着国产PD-1单抗的相继上市,“O药”的前景并不容乐观。 


首先,“K药”联合标准化疗一线治疗非鳞和鳞状NSCLC的适应证已于2018年9月12日和10月22日相继递交CDE,而且被授予了快速审评审批指定,估计2019年第一季度即可获批。这将给“O药”的业绩带来巨大的冲击,而 “O药”被广泛认定为NSCLC标准二线治疗的定位可能反而成为其卸不下来的 "包袱"。


在美国,随着“K药”逐渐替代化疗成为NSCLC的一线治疗地位,经化疗治疗失败的患者也越来越少,“O药”作为经化疗失败的二线治疗的"用武之地"也相应变窄。在国内,随着“K药”一线治疗地位的牢固,"O药"在晚期NSCLC治疗市场的份额自然而然会“缩水” 。 


其次,2018年获批的2个国产的PD-1单抗,以及2019年有望获批的国产PD-1单抗多申请治疗小瘤种的适应证而获得快速审批。这些PD-1单抗在临床上的超适应证应用无疑将对“K药”和“O药”的业绩带来巨大的冲击。而超适应证应用于一线治疗NSCLC的难度会很大,二线治疗NSCLC必定会成为国产PD-1单抗瞄准的市场。


PD-1单抗超适应证应用带来的悬念


在2018年,无论是“K药”还是“O药”,顶着“神药”光环,成为无数国内晚期肿瘤患者追逐的最后“一根救命稻草”,超适应证应用带来的销量占比不会低。对于它们,2018年的国内PD-1单抗市场是一场无序的"狂欢"。


如果一个医生按照美国FDA获批的适应证或者国外权威指南的推荐为依据来实施临床超适应证使用“K药”和“O药”还属于科学规范,合乎情理,那超适应证使用尚缺乏循证医学证据的国产PD-1单抗可能就会搅乱、做坏PD-1单抗市场。 相比小分子肿瘤靶向药物,PD-1单抗是大分子生物制剂,分子结构及药物作用机制较为复杂,不同PD-1抑制剂在临床疗效与安全性上存在差异,相互之间无法替代。“O药”单药一线治疗NSCLC的不幸折戟,而“K药”却“笑到最后”就是一个最有力的证据。 


广东省人民医院终身主任吴一龙教授在先前接受记者采访时坦言,在没有循证医学数据支撑的情况下的药物临床超适应证应用是中国独有的一种现象。 


然而对"K药"和"O药"都有利的一个消息是,2018年9月21日卫健委出台了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018年版)》,旨在规范新型抗肿瘤药物临床应用。《指导原则》明确了在什么情况下医生可以考虑除适应证外的药物临床应用:如果一个药在国际上已经有临床试验结果,国际上也已经有药品监管部门批准了适应证,而中国因为各种情况,导致药物已经上市但某些适应证还没有获批,在这种特殊情况下使用是可以的。


“所以如果一个药在国外没有获批适应证,在国内也没有获批适应证,这是不可以在临床上使用的;即使是病人要求,我觉得我们医生也不应该答应,原因就是我们没有循证医学数据的证据,这是一个非常重要临床决策依据”,参与起草该规范的吴一龙教授在之前的采访中如是表示。这可能是目前唯一能对国产PD-1单抗超适应证应用起到“震慑"作用的一把“达摩利剑”,更可能是“KO”药突破国产PD-1单抗“围剿”并实施反击的一把“尚方宝剑”。 


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