挑战10亿美金销售：为何说这些领域有可能诞生重磅炸弹级药物？

来源： E药经理人　

作者： 白小空

此前我们曾分析过，国内企业想要打造“重磅炸弹”级的药物，第一要解决的可能是研发层面的问题，第二要解决的、也是必不可少的，是全球市场营销能力的提升。上个世纪，每当有一个或一批重要靶点被发现和确认，都会伴随一批“重磅炸弹”级药品的诞生，可见一个药物在销售上的成功，一定程度上也是其临床意义的直接体现。那么，当前重磅炸弹药物主要集中在什么领域，下一个会诞生重磅炸弹药物的领域，又在哪里？

01 炙手可热的肿瘤市场？

2018年全球销售额过十亿美元的品牌产品共141个。抗肿瘤药依然是“十亿”美元销售额的常客，36个产品销售额过十亿，单抗类的12个，替尼类的8个。其中市场规模最大的产品是来那度胺，其次是PD-1纳武单抗。

来那度胺为多发性骨髓瘤（MM, multiple myeloma）国内外主要指南推荐的一线、二线首选用药，首选维持和持续用药，是主要治疗用药。多发性骨髓瘤是一种血液恶性肿瘤，国际骨髓瘤组织（Myeloma.org）数据显示，全球约有75万名多发性骨髓瘤患者，GLOBOCAN 2018报道我国每年新增MM患者20066人。通过上述数据可初步预计我国多发性骨髓瘤总患者超过10万人。10万人如均得到规范治疗，根据流行病学预估整个骨髓瘤用药市场规模可高达100亿元。

然而国内的来那度胺销售却一般，2017年9月，新基将其旗下包括来那度胺在内的三个抗癌产品运营权，全部转让给了百济神州。百济神州2018年年报显示，2018年三个产品总收入净额1.31亿美元。这主要是因为来那度胺2013年1月才获批上市，但在2017年7月13日才被纳入国家医保谈判目录，2017年以前非医保的市场增长有限。进入医保后原研价格也由2799元（25mg/粒）调整至1101.99元（25mg/粒）。

2017年11月双鹭药业的仿制药上市，2018年双鹭药业的年报未提及该药全年销售额，只有在2018年半年报显示来那度胺2018年上半年销售收入为4800余万元。2019年另一家企业正大天晴和齐鲁的仿制药上市，产品正式进入价格战。上海阳光医药采购网6月6日公告显示齐鲁的来那度胺的协议采购价为189.5元（25mg/粒）。正大天晴6月13日将来那度胺山东省挂网价下调至188元（25mg/粒）。来那度胺虽然没有进入第二批带量采购目录，但是随着通过一致性评价的生产厂家增加，预计来那度胺在我国很难再造全球销售的辉煌，可谓是“国外重磅，国内惨淡”。

PD-1在我国面临同质化竞争严重并且各家都已经打出了加快拓展适应症、多靶点研发、联合用药等研发上的拓展策略。然而2019年的成绩单显示，外资企业在国内斩获颇丰，如默沙东PD-1单抗药物Keytruda(帕博利珠单抗)上市至今在国内的销售额已经突破了20亿元。但相对应的，，信达在2019年半年报公布的2019年上半年PD-1信迪利单抗销售收入 3.32亿，由此可见在国外重磅炸弹和国内metoo/mebetter的药品在国内具有主场优势的市场中，国内的产品未必能够占有主场优势，即便是信迪利单抗由礼来负责销售。

此外，在医保局官网《协议期内谈判药品部分（一）西药》名单中， PD-1单抗只有信迪利单抗入围。从7838元10ml：100mg/瓶）下降到医保支付标准2843元（10ml：100mg/瓶）。预计信迪利单抗每年患者的治疗费用从赠药方案的16万元下降到10万元不到。

从这个案例可以看出，当国内药品市场的审批上市速度越来越和国外市场接轨，国内的metoo/mebetter新药在主场尚未有能力PK掉进口药企，更别说是我国产品想要在国外市场赢得竞争成为重磅炸弹了。

想要肿瘤领域成为重磅炸弹，首先该适应症的人群数较广并且暂未有较好的药品，例如小细胞肺癌。其次是具有足够的临床依据表明该产品的疗效比同类靶点的产品有优势，这需要大量的临床试验数据的积累。最后，还要有全球的营销能力，特别是产品尽可能在美国上市——虽然我国肿瘤的市场非常广阔，但是国内市场年销售收入过六十亿人民币的抗肿瘤药基本没有。一些全球销售规模较好但国内销售一般的适应症更是需要在美国上市，例如类风湿关节炎、银屑病等免疫系统用药。

02 传统慢病市场

糖尿病药共有13个产品仍属于重磅炸弹，其中7个为胰岛素，2个GLP-1，2个DDP-4，1个SGLT-2抑制剂，还有一个DDP-4+二甲双胍。胰岛素不容易仿制，原研药产品能多年维持较高销售额，新机制且较已上市产品更有临床优势的产品仍然有机会获得重磅炸弹。

我国西药年销售额超过六十亿元人民币的两个独家产品其中一个就是诺和诺德的门冬胰岛素。重磅炸弹想要维持较长的年限，就必须建立不能轻易被仿制的技术门槛。

传统药物中，高血压的产品有三个原研产品销售过十亿美元，分别是氨氯地平、缬沙坦、缬沙坦+氨氯地平，氨氯地平的原研收入来自于中国和日本的贡献，随着中国实施带量采购，预计全球的市场规模也受到波及。

高血压能销售过十亿的基本都是过期原研药，但如果有新机制更有临床优势且安全性更好的新药上市，该新药就有望替代获得重磅炸弹的市场，从糖尿病新机制药物还是能获得重磅炸弹的地位就可以证实传统慢性病如果有新的靶点机制并且较已上市的药品有临床优势，该类药物新机制新药想再出“十亿”的重磅炸弹产品难度不大。

03 多机制复方制剂

HIV抗病毒药共有10个产品超过10亿美元，其中五个来自吉利德，并且都是固定剂量复方制剂，例如恩曲他滨+替诺福韦艾拉酚胺，恩曲他滨+替诺福韦艾拉酚胺+利匹韦林，恩曲他滨+富马酸替诺福韦。本次新冠疫情的被寄以厚望的产品瑞德西韦也是来自吉利德，可见吉利德在HIV领域的积累，吉利德储备了大量的抗病毒化合物才可以将复方组合玩的转。

呼吸领域如慢性阻塞性肺疾病也有6个产品进入“十亿美元俱乐部”，其中阿斯利康和葛兰素史克各占2个。阿斯利康的布地奈德在中国也有六十亿元人民币的收入，其适应症不仅仅是慢性阻塞性肺疾病，还包括哮喘、过敏性鼻炎等。慢性阻塞性肺疾病也有3个固定剂量复方制剂超过十亿美元。

丙肝类产品共有3个产品超过十亿美元，都是复方制剂，其中2个来自吉利德，1个来自艾伯维。

临床上需要多种不同机制同时用药治疗的适应症，开发相同用药途径的固定剂量复方制剂可提高患者的依从性，然而这需要患者已经服用其中一个单方，这意味着这个单方要不就是一线常规用药，要不就是企业拥有较强的市场能力让大部分患者都服用自己的产品。此外，企业最好拥有组合物中化学成分及对应适应症的专利权，以规避仿制药厂家和竞争对手仿制的风险。

04 潜藏重磅炸弹的几个关键领域

1）阿尔茨海默病（AD）

痴呆是由于多种原因引起的以认知功能缺损为主要临床表现、伴有精神行为症状，导致日常生活能力下降的一组获得性智能损害，多见于老年人，其中最常见的类型是阿尔茨海默病（AD），其次为血管性认知障碍或痴呆。2013年底我国65岁以上人口已达1.32亿，按7.8%的痴呆患病率和4.8%的AD患病率估算，我国痴呆患者约为1000万，其中AD患者约600万。

以广义的痴呆症来估算，全世界共有4400万AD病人，每年预计花费6040亿美金的医疗费用（包括医护人员，护工等的花费）。在发达国家，阿尔茨海默症是耗费社会财政补助的主要疾病之一。以美国为例，阿尔茨海默症是第六大致死病因，每66秒就有一例确诊；而每年的全社会花费就高达2590亿美金。

由于阿尔茨海默病对病人和社会巨大的负担，并且目前仍没有有效的治疗手段，目前已经批准的药物均是减缓阿尔茨海默症临床症状的药物。

2002年以来，制药企业先后投入2000多亿美元用于AD新药研发，然而，在200多项临床研究中，成功上市的AD药物仅有1个，药品研发失败率高达99.6%。药品研发失败的原因在于上述药品是基于淀粉样蛋白理论开发的。淀粉样蛋白理论认为，大脑中淀粉样蛋白β的积累是痴呆症和认知损伤的原因。然而，生物基因试验和许多其他预防或清除淀粉样蛋白的药物试验显示，即使用于早期阿尔茨海默病患者也未能改善认知能力。

发病机制不明确、发病原因复杂、病程长且发病隐秘等是当前AD药品研发的主要困境。但无论如何，只要全球任何一家公司如果能够研发出延缓AD进展的药物，将是一个“超级重磅炸弹”。

2）非酒精性脂肪肝炎/肝纤维化

非酒精性脂肪肝炎（NASH）药物治疗的潜力巨大。、NASH往往是肥胖疾病导致，属于一种脂肪肝疾病。单在美国患该病的人数就超过1600万。此外，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一种以肝脏脂肪含量高为特征的先兆疾病，它可能影响美国约8000万人。

中国近年来的发病率也越来越高，来自上海和北京的流行病学调查结果显示，普通成人B型超声诊断的NAFLD患病率10年间由15%上升至31%以上。在肝活检检查证实，NAFLD患者中NASH占41.4%，肝硬化占2%。有报道指出，2016年中国约有2.4亿NAFLD人群， 到2030年，预计NAFLD人群将增加到约3.1亿，其中患有肝硬化的患者将达到约230万。

NASH已知的主要发病因素包括肥胖、2型糖尿病、高血脂及高血压等代谢综合征。但业界对NASH的诊断仍旧依赖于肝脏活检评估，全球范围内也尚未出现针对该适应症的治疗药物获批上市。从治疗目的来说，主要是控制肥胖、2型糖尿病及高脂血症等相关疾病的进展，而体重管理通常被选为NASH的首要治疗方案。

近年来NASH新药成为业界新的热点，业界认为其市场潜力为350亿美元。国内进口药企和国内药企的NASH之战很有可能会与PD-1大战的情形相似，先上市总有先发优势但前提是能在国内成功上市。

3）缺血性脑卒中

缺血性卒中是各种原因引起的脑部血液供应受阻，导致局限或全面性脑功能和/或结构损害，主要包括短暂性脑缺血发作（TIA）、脑梗死和脑栓塞。卒中是中国的首位死因。

我国现存卒中患者超过700万，居血管性疾病之首。每年新发病例100-200万，校正年龄后卒中年发病率为（116-219）/10万，年病死率为（58-142）/10万，幸存者中遗留不同程度残疾者占70-80%。

急性缺血性脑卒中的治疗主要以保守的药物治疗为主，其治疗策略主要集中在以下两个方面：一是改善脑血循环为目的的治疗，二是使用神经保护剂以保护神经细胞的结构和功能为目的的治疗。然而，临床实践中针对上述两种治疗策略可供选择的药物却非常有限。

改善脑血循环的措施主要有溶栓、抗血小板、抗凝、降纤和扩容等方法。2018年共有6个产品进入“十亿俱乐部“。缺血性脑卒中目前唯一有效的治疗方法是rt-PA溶栓治疗,但受其严格的时间窗和适应症、禁忌症的限制,目前我国符合rt-PA溶栓治疗的病人不足1%。

我国临床中用于治疗脑卒中的神经保护剂有依达拉奉，尼莫地平和马来酸桂哌齐特。虽然神经保护剂治疗急性缺血性脑卒中已历时30多年，但多年积累的临床结果却令人失望。随着国内对神经保护剂作为重点监测药物来管控，未来我国神经保护剂的市场会下滑。

综上所述，如果能开发能优于已上市治疗急性缺血性脑卒中的药物，这个领域可治疗的药物有限，成为重磅炸弹的可能性非常大。