瑞德西韦Ⅲ期临床试验宣告失败 药物有罪推定再显威力

来源：药智网

作者：李天泉

根据今天英国《金融时报》和STAT的报道，在中国进行的瑞德西韦Ⅲ期临床试验结果已经出来，最终的结果将通过医学论文正式发布，目前尚未通过同行评议，但被世界卫生组织(WHO)不小心提前挂在了网上，发布的摘要显示，共有237名患者（159人用药、78人对照）参与了这项试验，其中18位用药组、4位对照组患者因副作用停止治疗。

从数字上看，用药组死亡率略高（13.9%对12.8%）、不良反应率略高（65%对64%），但用药组与安慰剂对照组没有显著性差异，也就是说吉利德的瑞德西韦没能减少血液中的病毒，也没能改善患者的病情或避免患者死亡，在数据披露后，吉利德的股价跌幅一度达到8.5%，创今年3月16日以来最大盘中跌幅。

这是在中国举行的针对新冠病毒肺炎重症患者的Ⅲ期试验，原计划招募453例患者，由于受试者招募困难，本研究于4月11日宣布提前终止。

虽然吉利德公司针对报道称：这项研究由于受试者数量没有达到目标，数量不足，无法得出有意义的最终统计结论。但无疑成功的希望越来越渺茫了。

瑞德西韦（Remdesiver），又被称为“人民的希望”，今天，希望破灭了，虽然很失落，但对一个专业人员来说，瑞德西韦的失败、无效又在情理之中。科学上，直觉往往不可靠，你以为相当靠谱的药物，却经不起严格考验。不仅瑞德西韦，曾经写入新冠治疗指南的“有效药物”——阿比多尔、克力芝(洛匹那韦/利托那韦)，后来的临床试验结果都没能显示出疗效。

甚至，美国最新的一项研究表明，备受推崇的羟氯喹没有疗效，反而会增加死亡风险。NIH（美国国立卫生研究院）最新版《新冠病毒疾病治疗指南》中不建议在临床试验之外使用羟氯喹/氯喹，瑞德西韦等药物。

笔者早在2月2日该药临床试验尚未开始时就写了 “Remdesiver不是新冠病毒有效药物”一文，引起部分读者争议，笔者不是神算子，并不能预测到临床试验结果，而是仅仅通过专业常识——药物的“有罪推定”原则，得出的结论。

什么叫药物的有罪推定原则呢？

我们都知道现代法律实行的是无罪推定，如果没有充分的证据证明嫌疑犯有罪，那就得无罪释放，宁愿错放，也不可误伤好人，哪怕实际可能有罪。

而对于现代药物则恰恰相反，实行的是“有罪推定”，即在未得到充分验证之前，先假定一个药物是有害的、无效的，需要其自证清白。如果没有证明有效，就认为不是有效药物，宁愿错杀，也不可放过，哪怕实际可能有效。

为何要实行有罪推定，宁可“错杀无辜”，也要将人类疾病克星先入为主的当成“坏人”呢？

我们先来看看历史。在世界几千年文明史上，药物的“有罪推定”原则也不过只有短短几十年。

话说1962年前的美国，也与其他国家一样，药品监管非常宽松，药物有效没效，药商自己说了，草草做点研究，就可宣称有效，针对各种疑难杂症的神药层出不穷。

那FDA在干什么呢，当时FDA的职责只是保证药物的安全，正是由于FDA凯尔西博士的坚守，让有安全性问题的药物“反应停”未能进入美国市场，避免了美国像欧洲一样产生成千上万的海豹肢畸形婴儿。

由于在“反应停”事件中的卓越表现，FDA树立起了自己的权威，美国国会于1962年趁势通过了《科夫沃-哈里斯修正案》，也称为“1938年《联邦食品、药品和化妆品法案》的KH修正案”。法案最核心的条款就是：所有药物的上市申请都必须包含药物安全性、有效性的“实质性证据”。

那如何才算实质性的证据呢？不是“临床实践”的证据，而是“临床试验”的证据，通常需要随机、双盲、对照、大样本临床试验，可参见拙作“药物有效性谁说了算？瑞德西韦临床试验超牛科普！”。

1962年作为分水岭，药物的现代监管制度开始形成，药物的“有罪推定”原则开始广泛应用，美国不但对于新申报药物如此要求，对于1962年前已上市药物也来个“药物再评价”，对有效性没有实锤证据的药物撤销上市资格，总共重新评价3443个药物，其中2252个有效，1015个无效，167效果未定，无效率达30%。同时，将一些“包治百病”的药物局限用于某一适应症。

而我国尚未经历类似的“药物再评价”，药品市场上没有经过严格的临床试验，甚至压根没进行过临床试验的药物也不在少数。目前国内开展的一致性评价只针对化学仿制药，其他大量药物还有待开展再评价。笔者也是一个执业药师，看病时，常常在医生开了处方后，剔除自我判断为无效的药物，再去药店购药。

这不是我吹毛求疵，不信听听两位局长怎么说：

2016年2月，在国务院新闻发布会上，时任国家药监局局长的毕井泉反问道：“我们过去对安全强调的多，对有效性强调的少，如果是无效，那药品还有存在的必要吗?”

安全无效的药品不但被批准上市，还皇而堂之地进入了医保目录。今年3月，现任国家医保局局长胡静林在《求是》杂志发表文章，直截了当地指出：“长期以来，医保药品目录内安全无效的‘神药’盛行，‘只进不出’，影响群众获得优质药品服务”。

两位局长的正式发声，却未必能够将安全无效的药物清退出市场，无效药物退市是共识，但什么样的药算是无效药物呢？意见却未必一致。我们须把“药物有罪推定”这个专业常识，转化成大众的共识。

要形成共识，首先要加强认识，需要知道为什么要对药物进行“有罪推定”，背后的逻辑又是什么。我试着查了一下资料，没有找到相关论述，笔者不才，尝试通过“四性”来系统梳理选择“有罪推定”的理由：

一从有效性看：没有验证之前，侯选药物有效是极小概率事件，而选择大概率事件才是明智之举。

以屠呦呦他们研究抗疟药为例，研究了超过2000种的中药，发现其中的640种可能有用，但最终只发现并验证了一种药物——青蒿素。

即使一个药物经过系统的临床前研究，体外试验，动物试验证明安全有效，但也只有约十分之一的机会通过临床试验，成功上市。面以如此小的成功机率，瑞德西韦的失败也就在情理之中了。

在一个药物有效性没有得到验证前，您是愿意冲着1%的小概率可能性来用药，还是凭着99%的大概率无效而拒绝用药呢？

二从安全性看：没有验证之前用药，弊远大于利，是药三分毒，通常药物毒性与有效性相伴而行，而绝对安全相伴的却常常是无效。“毒副作用尚不明确”并非代表没有副作用；纯天然也并不等于无毒无害（鹤顶红也是纯天然的）。所以我们一是先假定有害，让其自证清白，二是没有验证其有效性前，不去冒“有害”的风险，否则就可能赔了夫人又折兵。

三从经济性看：如果采用无罪推定，把可能有效的药物都当成有效药物，那作为一个新药研究者，既然能“宣称有效”，何必去“验证有效”；作为一名监管者，“宣称有效”容易，“验证无效”太难，监管者既无能力，也无职责去验证药物有效性；而作为使用者，“验证有效”的药物被“宣称有效”的药物所遮掩，无从选择，整个社会的医疗成本大增、民众健康大损。

四从专业性看：医药专业性太强，信息不对称，难以理解，容易上当。

其实大多数产品都存在有效性、安全性和经济性问题，但对于普通用品，消费者自身就能对这三性进行基本判断，更重要的是在选择失误后，会导致直接的不良结果，有了这个反馈、淘汰机制，即便是宽松的监管问题也不大，犯不着都采用“有罪推定”原则，以小人之心度君子之腹。

但对于药物，作为使用者，看似拥有对有效药物的选择权，但由于疾病和药物的复杂性，单个医生和患者都很难对药物的有效性作出正确判断（但常常高估自己）,再加上医生和患者的利益差异, 一个安全无效的药物，每年销售数亿元，也不足为奇。长此以往，良币驱逐劣币，“验证有效”的药物被“宣称有效”的药物所淹没，“神药”横行。

因此无论从安全性、有效性、还是从经济性、专业性来看，对于现代药物采用“有罪推定”比采用“无罪推定”更为合理、安全、经济。

瑞德西韦是全球第一个进行随机、双盲、对照大样本临床试验的抗新冠病毒药物，正如“真正的勇士敢于直面惨淡的人生，敢于正视淋漓的鲜血”，真正的药物不会凭借些许研究结果就径直宣布“有效！有效！就是有效！”，而是敢于直面严苛的试验，敢于正视失败的结局。

瑞德西韦，本次临床试验虽然失败了，我们依然向你致敬！向吉利德公司、向研究者、向参与试验的患者致敬！