上市路愈加坎坷 GSK多发性骨髓瘤新药副作用引质疑

来源： 新浪医药新闻   编译丨柯柯

葛兰素史克（GSK）抗体药物偶联物（ADC）belantamab mafodotin原计划于今年Q3完成审批，用于治疗多发性骨髓瘤（MM），然而近日，美国FDA工作人员对该实验性药物造成与眼睛有关的副作用提出了质疑，这意味着该机构可能不会在本季度批准该药物上市。上周五（7月10日），FDA癌症药物咨询委员会发布的一份简报文件证实了这一担忧。

这份最新文件显示，在支持审批的关键性临床研究DREAMM-2中，71%按建议剂量接受belantamab mafodotin治疗的患者在眼部检查中发现了被称为角膜病变的脂肪沉积物，其中44%被认为程度严重，导致多数患者视力较差。

b. 角膜病变（微囊样上皮变化[MEC]，在眼科检查中观察到角膜上皮变化伴或不伴有症状）

为了解决这一问题，GSK建议对视力严重下降或中度至重度角膜病变的患者停止治疗，直到症状消退。同时，研究人员修改了用药剂量以减少不良反应（AEs），并发现低剂量药物组总体AEs和角膜病变发生率减少。但FDA审查者并不认可这一比较和研究修改结果，并指出这种治疗策略可能还不够。从整体来看，两个剂量组几乎所有患者（98％）都经历了AEs，而且其中82％的患者发生了3级或4级AEs。

GSK认为，这种副作用在其他MM药物中也有报道，且在剂量中断的情况下是可逆的，并指出没有病人报告永久性完全失明。但有些患者在接受治疗后不得不放弃某些日常生活能力，如开车和看书。

FDA咨询委员会更担心的是，许多角膜病变患者并没有出现症状，如果未被诊断，他们的视力可能会下降，或者在剂量中断前会出现视力下降。研究人员指出，该药物导致角膜病变发生的频率、严重程度、永久性影响的不完整数据以及缺乏明确的治疗中断指南，都会使专家对上市审批提出质疑。

面对安全性问题，GSK进一步突出了belantamab mafodotin的疗效。研究表明，31%的患者在低剂量组可以达到完全或部分缓解；PFS中位数为2.9个月；6个月总生存率为72%（95%CI：62%，80%），这意味着该药物使此前接受过三种或三种以上治疗方案的MM患者的病情缓解和生存取得进展。

FDA再次指出，DREAMM-2试验中患者的中位年龄（2.5mg/kg队列中为65岁）比美国69岁的诊断年龄中位数要年轻。此外，接受过多种治疗的复发性/难治性MM患者可能比诊断时的中位年龄更大。同时最新文件对生存率的评估也提出异议，因为试验中没有使用安慰剂组的对照数据。

据悉，由外部肿瘤学专家组成的咨询小组将于14日讨论GSK是否已经收集了足够的角膜病变数据，以便对该药物的安全性做出正确判断。而咨询委员会计划在该讨论和对角膜病变风险进行更充分评估之后，再对该药物的批准建议进行表决。因此，belantamab mafodotin能否顺利获批仍需进一步等待。

参考来源：FDA documents reveal doubts about GSK blood cancer drug