谁能穿越周期？转型BioPharma的君实生物
管线、商业化、国际化？君实面临转型阵痛。
「谁能穿越周期」系列
全世界有很多人在做商业案例库，只有《哈佛商业评论》成功了。
为什么？
因为《哈佛商业评论》只选那些能穿越周期，跨越行业，甚至跨越民族、文化的案例，只收录那些历久弥新的观点。
医疗行业的特殊性，让其成为能够穿越周期的行业之一。
但那些能够穿越周期存在的企业，都具有什么样的特性？特别是在迷雾重重的时刻。
医趋势开启《谁能穿越周期》系列文章。希望通过深度分析那些走在前沿科技前列的企业，来探索那种穿越周期的力量。
第一站，我们聚焦在Biotech。
之前，我们聊过了走在国内Biotech全球化前列的典范百济神州，以及商业化“模范生”信达生物，这次我们再来看看另外一位PD-1四君子之一的君实生物。
截止2021年底，君实生物已经坐实Biopharma的定位：
在中国上海和苏州，美国旧金山和马里兰建成四个研发中心；在苏州吴江和上海临港设立两个生产基地。
全球营收40.25亿，有两款自主研发创新药和一款生物类似药上市。其中，中国业务占比12.1%、海外业务占比87.9%（主要来自新冠中和抗体在美国的紧急授权）。
值得肯定的是，君实的快速决策与领先市场意识，让其在国内一众Biotech中的率先收获了新冠红利——如今手握国内第一款出海中和抗体，加上敢于“头对头”PK辉瑞的小分子口服药，如进展顺利，可保未来2-3年无忧。
细分来看，在自研、BD、商业化、全球化等能力方面，君实每一项都投入了不小的精力，但在快速奔跑的国内第一梯队Biopharma之中，均处于暂时落后的位置。未来还长，资源有限，是先稳固国内，还是先拓展国际？这是现阶段君实面临的一道关键考题。
5月，UBP1211获得NMPA临床试验批准，成为首批由中国公司开发的获得IND批准的修美乐生物类似药之一。
10月，UBP1213获得中国IND批准，成为中国第一家获得抗BLyS单克隆抗体IND批准的公司。
首款自研产品获批，港交所IPO
1月，JS001获得FDA批准在美国进行临床试验
12月，JS001（特瑞普利单抗）获得NMPA上市许可，成为国内首个成功上市的自主研发抗PD-1单抗产品；
12月，公司于港交所主板上市。
商业化元年，开始 BioPharma 阶段
11月，临港生产基地取得《药品生产许可证》
科创板IPO
6月，JS016获得NMPA临床试验申请批准，成为国内首个进入临床阶段的抗新冠病毒单克隆中和抗体；
7月，于上交所科创板上市。
海外商业化元年
融资、现金流
截止2021年12月31日，君实生物前四大持股股东为：
1、熊俊，占公司已发行总股本9.64%；
2、上海檀英投资合伙企业(有限合伙)， 占公司已发行总股本8.41%；
3、苏州瑞源盛本生物医药管理合伙企业(有限合伙)， 占公司已发行总股本4.79%；
4、熊凤祥，占公司已发行总股本4.51%。
如果从君实创立时说起，2012年，那时的主角还是单继宽和张卓兵。
2012年，众合医药董事单继宽、核心技术人员张卓兵，共同出资100万，想成立一家制药公司拟开展糖尿病药物。
2012年12月，君实生物在上海成立。
2013年1月，科学家陈博、投资人熊俊成为君实生物大股东；君实开始以肿瘤为切入点，开启Biotech阶段。
此后，成立的前6年里，君实生物开始了一系列股权变革——投资背景的股东逐渐增多，而科学家却逐渐退出，形成了结构较为单一的股权。
2013年1月，张卓兵、单继宽分别与陈博、武洋、熊俊、熊凤祥签署《股权转让协议》。股权转让完成后，陈博持有君实36.5%股权，成为第一大股东，同时也担任公司首席科学家；熊凤祥、熊俊父子分别持股12%、25%（合计37%）。
2013年8月，熊俊旗下苏州瑞源盛本生物医药管理合伙企业（有限合伙）[出资6078万元，成为新股东。
2014年11月，君实生物的实控人变更为熊凤祥、熊俊父子。
2015年，陈博陆续辞任执行董事、总经理。
2018年12月，陈博于君实生物登陆港交所前正式退出。
截止2021年底，君实生物一二级市场累计融资额超171亿元。拥有现金及现金等价物约人民币35.05亿元。
对比百济神州和信达生物，君实生物在现金流方面处于弱势；二级市场融资方面处于中等水平，高于信达近60亿元。
截止2021年，君实的核心团队包括：执行总裁兼总经理李宁博士、首席运营官冯辉博士、副总经理张卓兵、副总经理姚盛博士。
李宁，是一众中国创新药企里为数不多在FDA工作过的执行总裁。
2018年1月，加入君实生物，接替熊俊，担任公司执行总裁、总经理。
他拥有美国爱荷华大学，预防医学/生物统计博士学位；
曾任美国国立卫生研究院（NIH）AIDS 研究合作中心 WESTAT高级研究员；
1997-2009 年，历任FDA审评员、高级审评员、审评组长、分部主任等；
2009-2018 年，历任 Sanofi Global R&D, Bridgewater, New Jersey 集团注册及医学政策高级总监、助理副总裁、副总裁等。
冯辉，也拥有丰富的海外背景。
2014年1月，加入君实生物担任首席运营官。
毕业于美国艾伯特爱因斯坦医学院，获得分子药理学医学博士学位；此后一直在美国工作；
加入君实生物前，历任HumanZyme 生产经理，MedImmune （阿斯利康附属公司）科学家。
姚盛，在2015年3月至5月，曾经担任过君实生物执行董事；
2016年12月，正式加入君实担任公司执行董事、副总经理。
他毕业于美国艾伯特爱因斯坦医学院，获得分子遗传学博士学位。
此后历任梅奥医学院博士后研究员，约翰霍普金斯大学医学院教员和助理研究员，耶鲁大学医学院研究员；
2011年10月-2014年6月，担任阿斯利康下属公司 Amplimmune Inc.资深科学家。
张卓兵，是唯一留下的创始人；
清华大学生物化学系硕士学位；
创立君实生物前，他在试剂销售公司众合医药任董事兼副总经理；
此前历任Viron Therapeutics科研人员，南京先声药物研究院生物药物研究所副所长，永卓博济董事长等。
目前君实生物的四位核心人员显然偏向丰富海外及科研经验，需要加强管理经营层面核心高管。
核心技术高管
截止2021年底，君实生物拥有研发人员896名，占公司总人数32%。
百济神州：研发人员2200多名，占公司总人数27%；
信达生物：研发人员1177名，占公司总人数21%；
在全球设有四个研发中心：
旧金山实验室与马里兰实验室主要专注于肿瘤和自身免疫性疾病领域已知与创新靶点的机制研究、药物发现以及药物分子的精准筛选；
苏州和上海研发中心主要进行在研药品的功能学验证与工艺开发。
君实生物成立以来，已有两任首席科学家辞任。
2017年，陈博辞任首席科学家；
2020年10月，武海辞任首席科学家。
2020年10月-2022年4月，由姚盛在负责转化医学的同时负责研发。
转化医学负责人：姚盛
2002年底加入梅奥医学院约翰·霍普金斯医学院和耶鲁大学陈列平教授实验室从事博士后研究；
2004年随同陈列平教授加入约翰·霍普金斯医学院，在陈教授实验室工作的8年里，见证了肿瘤免疫这个交叉学科的发展过程。
2019年，君实生物转化医学团队成立后由姚盛负责。
首席医学官：Patricia Keegan
2020年8月，Patricia Keegan加入君实生物任CMO；
Keegan博士在洛约拉大学斯特里奇医学院（Loyola University Stritch School of Medicine）获得医学博士学位并完成内科住院医师培训，在洛斯维•帕克纪念研究所（Roswell Park Memorial Institute）完成肿瘤专科博士后培训。
加入君实生物之前，她在FDA工作近30年，历任肿瘤产品部医学审评官、临床试验设计和分析部副部长、肿瘤产品部部长，她在FDA的最后任职是肿瘤卓越中心（Oncology Center for Excellence，OCE）副主任。
为了更好的拓展海外业务，君实生物招募了一批前FDA高管担任医学相关负责人。
除了CEO李宁，CMO Patricia以外；2021年11月，新加入的医学科学副总裁Virginia Ellen Maher博士此前也是FDA高管。
她加入君实后负责公司临床开发项目全周期的策略制定、指导和监督等工作，向CMO Patricia Keegan汇报。
全球研发总裁：邹建军
2022年4月，邹建军加入君实生物任全球研发总裁；
第四军医大临床医学学士学位，第二军医大学临床肿瘤学博士学位。
1995至2005年，作为一名肿瘤科医生，邹建军在三级甲等医院工作了10年。
2005年，加入拜耳中国，担任中国肿瘤治疗团队负责人，后在拜耳总部担任肿瘤产品Xofigo的全球医学事务负责人。
2012年加入新基医药，任医学事务负责人。
2015年加入恒瑞医药，任首席医学官、副总经理。
商业化高管
截止2021年底，君实生物商业团队规模约850人，占公司总人数 31%，显著低于百济神州（3250名，占比40%）和信达（2768名，占比50%），主要负责中国市场，无海外商业化团队。
联席首席执行官兼商业化负责人：李聪
2021年11月，正式担任君实生物联席首席执行官；并全面负责公司商业化相关工作。
李聪毕业于上海铁道大学医学院（现同济大学医学院），获得医疗专业学士学位；2016年12月22日开始，他已在君实生物担任公司非执行董事。
加入君实生物前，历任诺和诺德销售主管，通化东宝总经理等。
截至2021年底，君实生物已构建了双抗/多抗、ADC、小核酸三大自研前沿平台。
在全球范围内，23项在研产品处于临床试验阶段（其中昂戈瑞西单抗、VV116、贝伐珠单抗以及PARP抑制剂处于III期临床），超过25项在研产品处在临床前开发阶段。
研发性质（自研/引进）
君实生物目前临床阶段自研候选药物超过15个，高于百济和信达；License-in引进/合作候选药物超过10个。
截止2022年2月引进/合作临床管线
截止2022年2月自主研发临床管线
License-out：TIGIT抑制剂JS006
2022年1月，君实授予Coherus BioSciences抗TIGIT单抗（JS006）美国和加拿大的独占许可（销售净额18%的销售分成）。
Coherus向君实一次性支付3500万美元执行费，此外将支付累计不超过2.55亿美元的里程碑款。
产品技术
君实生物在技术布局方面，小分子药约占16%、大分子药约占80%、细胞与基因治疗约占4%。
君实生物产品技术梳理：
* 橙色为新兴技术，红色为前沿技术
小分子
其目前最受关注的，是处于第一梯队的新冠小分子药物，VV116。
VV116：
由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、旺山旺水生物医药有限公司、中国科学院中亚药物研发中心共同研发。
是一种RdRp抑制剂，结构与瑞德西韦类似，但在瑞德西韦的基础上改善了口服生物利用度，可以口服给药。
2022年4月19日，君实生物/旺山旺水登记了一项评价JT001（VV116）对比辉瑞Paxlovid早期治疗轻-中度新型冠状病毒肺炎（COVID-19）有效性和安全性的多中心、单盲、随机、对照III临床研究。
大分子
肿瘤免疫检验点：PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIGIT、BTLA等。
其中，
PD-1特瑞普利单抗（拓益）是首个获批临床和获批上市的中国自研PD-1。
4项适应症获批NMPA（黑色素瘤二线、鼻咽癌三线/一线、尿路上皮癌二线）。
鼻咽癌适应症正在等待FDA线下核查。
同时，君实也在针对多个大适应症进行全球多中心临床试验，进展最快的包括食管鳞癌一线、非小细胞肺癌一线。
自身免疫疾病靶点：IL-17A、BLyS。
IL-17A产品JS005，用于治疗银屑病、脊柱炎，目前在临床II期；
BLyS产品UBP1213sc，用于治疗系统性红斑狼疮，目前在临床I期。
细胞和基因治疗
在目前各大头部争相布局的基因和细胞治疗领域，
君实自建了siRNA(小核酸)药物研发平台，目前其平台自研药物JS401聚焦代谢疾病。
2021年7月，与嘉晨西海成立合资企业；在全球从事基于mRNA 技术平台的肿瘤、传染病、罕见病等领域的药物和疫苗产品；君实生物也由此拓展到mRNA领域。
创新质量（FIC/BIC）
在君实管线中，目前有2款潜在同类首创（FIC）产品，全部来自自主研发。
目前，百济神州有1款FIC、1款BIC；信达生物有3款FIC、1款BIC。均处于临床阶段。
JS004 是君实生物自主研发、全球首创的抗 BTLA 单克隆抗体，已获得 FDA 和 NMPA 的临床试验批准，目前正在中美两地开展多项 Ib/II 期临床试验。
有望与其自主研发的特瑞普利单抗联合使用，进一步增强肿瘤特异性T细胞的增殖和抗肿瘤细胞因子的产生。
JS009作用于靶点CD112R（PVRIG），是君实从源头发现的全新免疫检查点通路，目前在临床前阶段。
2021年君实研发开支：20.7亿元，同比+16.4%。
2022年4月，君实生物拟定增募资不超39.80亿元，用于创新产品研发、临床。
对比百济神州、信达生物，君实在研发投入不算高；此次募资是近年来君实生物在研发投入少有的大手笔。
▐ PD-1以“小适应症”优先上市卡位
从君实目前获批产品来看，“优先上市”是其主要手段。
以其PD-1为例，首先申请的是竞争不太激烈的小癌种，比如黑色素瘤、鼻咽癌等，以此成为了首款获批的中国PD-1产品，仅领先于信达生物几天时间。
而这一模式的缺点在于市场规模较小，商业化盈利压力大。
▐ 热门靶点+多层次用药
君实生物的肿瘤新药研发主要有两个方向。
一是热门靶点开发，包括业界非常看好的抗BTLA单抗、抗TIGIT抗体等；
二是多层次用药，通过转化医学研究找到患者人群里不同的治病机制，找出造成免疫逃逸的抑制机制。通过后续合理的临床方案设计解决问题，来指引未来产品开发和联合治疗的方向。
▲以PD-1为例，君实建立了以PD-1拓益为中心的多层次用药矩阵
2021年，君实生物营收40.25亿元，同比+152%。
百济神州：营收11.76亿美元（76亿元），同比+280.8%。
信达生物：营收42.7亿元，同比+74.1%。
2021年营收、净利润
从营收和净利润比较来看，君实生物“赚的不多，花的也不多”，因此净利润亏损目前较小。
产品商业化
君实生物共有两款自研创新药上市：
拓益（PD-1特瑞普利单抗），四项适应症获NMPA批准；两项适应症在美国递交BLA（4月30日前做最后审批）。
埃特司韦单抗，重组全人源抗 SARS-CoV-2 单克隆中和抗体，用于治疗和预防 COVID-19；在全球（除中国外）超过15个国家和地区获得紧急授权（主要是美国）。
一款生物类似药：
阿达木单抗（TNF-α），治疗风湿关节炎；2022年在中国获批上市。
2021年：
产品营收4.1亿，同比锐减59%。
仅来自于PD-1特瑞普利单抗，由于团队动荡、进入医保大幅降价以及对经销商的差价补偿，导致营收下滑；
技术许可及特许权营收33.41亿元，同比大增725%；
来自礼来对新冠中和抗体（埃特司韦单抗）的里程碑付款；以及Coherus对PD-1产品在美加地区的授权费。
地区商业化
2021年，君实生物海外营收33亿元，占比高达89%，但主要依靠新冠中和抗体（埃特司韦单抗）在海外EUA后获得的里程碑费用。
中国营收4.3亿元，占比11%，依靠PD-1特瑞普利单抗。
截至2021年底，君实生物商业化团队约850人。
对比同期其他创新药企，君实的销售管理费用一直处于低位水平：2021年花费14亿元，占年度总营收35%，同比+24%；主要用于PD-1的市场推广活动。
新冠市场：抢夺先发优势
君实抓住了新冠红利，旗下新冠中和抗体埃特司韦单抗创造了奇迹——成为首个在美销售达10亿美元的国产新药。
此外，2021年9月，君拓生物与旺山旺水达成合作，共同承担新冠小分子口服药VV116在合作区域（除中亚五国、俄罗斯、北非、中东四个区域外的全球范围）的临床开发和产业化工作，目前已处于临床III期。
本周，君实启动与辉瑞Paxlovid的头对头试验，据悉，两者比较的主要终点是转重症比例，安全性考察全因死亡率，只要做出非劣效结果就可获批上市。
全球化战略：商业化对外授权
目前，君实生物海外商业化主要以License out实现。
对于新冠中和抗体埃特司韦单抗，
2020年初，君实生物与中科院微生物所共同开发埃特司韦单抗，礼来引进了埃特司韦单抗在大中华地区以外地区的权益。
2021年12月，埃特司韦单抗成全球首个且唯一覆盖12岁以下人群的中和抗体疗法。
对于PD-1特瑞普利单抗，
2021年2月，君实授权Coherus公司在美国和加拿大进行特瑞普利单抗包括开发、制造、商业化、销售的独占许可；
目前正在等待FDA线下审核，PDUFA日期在2022年4月30日，若通过，将是国内第一款FDA获批的PD-1产品。
在业内，君实被人调侃最多的就是其PD-1产品“起了个大早赶了个晚集”，虽抢位第一个获批，但错过第一时间进入医保的机会，此后的商业化追赶始终不尽如人意。
挑战一：管线存在“未来红海”预警
研发管线方面，自特瑞普利单抗之后，虽然君实有超过51项在研产品，23项已在临床试验阶段，但仔细看来，多处于未来的“潜在红海”领域。
除了已获批上市的特瑞普利单抗外，以其进入临床III期的四款药来看，
JS109PARP抑制剂，中国市场已获批包括再鼎医药则乐（尼拉帕利）、恒瑞医药艾瑞颐（氟唑帕利）、百济神州百汇泽（帕米帕利）在内的多款PARP抑制剂产品；作为后来者君实生物将面临很大挑战。
昂戈瑞西单抗，在降脂药领域，PCSK9是近年来一个新兴靶点，而全球范围内已有三款创新疗法获批，包括安进、赛诺菲/再生元等；临床阶段除了君实生物，诺华、诺和诺德，恒瑞医药、信达生物等也都在开发；竞争激烈。
新冠口服药VV116，或许是其中看起来最有潜力的产品，如PK辉瑞成功，有望一举打响君实的品牌。
此外，新上任的研发负责人邹建军，虽有不错的多元化企业经验，但此前多担任医学事物负责人，并没有研发管理经验，未来她将如何为君实研发管线带来更多突破，值得期待。
挑战二：商业化高管动荡，PD-1销售错过黄金期
在国内头部Biopharma中，君实的商业化成绩发展迟缓的原因之一，或许在于商业化高管的频频动荡。
2020下半年至今，一年多的时间里，君实换了三任首席商务官，且三者此前都是头部跨国药企的中国商业负责人。
2020年8月，韩净离任；
2021年6月，段鑫离任；
2021年11月，钱巍离任。
这种高管动荡，直接影响了君实PD-1的业绩，特瑞普利单抗自正式上市以来：
2019年，首年销售额7.75亿元；
2020年，销售额10.9亿元；
2021年，销售额4.1亿元。
在海外，目前君实仅与礼来和Coherus进行商业化合作；或许需要扩充更多商业渠道。
Coherus BioSciences是一家规模不大的生物仿制药公司，截止目前市值不到9亿美元；2021全年营收3.27亿美元，同比下降31.37%；在2019年前还尚未有营收。
PD-1是国内创新药发展的“先遣队员”，尽管经历了巨大的资源浪费、无数投资人梦碎，但也不能否认，泡沫之中确实跑出了百济神州、信达、君实等优质企业。
本月底之前，君实PD-1的FDA闯关结果就会揭晓，经过此前信达的兵败滑铁卢，国内的期待都落在了君实身上，如若顺利获批，也算为国内第一波创新药浪潮画上一个圆满的里程碑终点。
与此同时，创新药企不可能架空本土市场去发展全球化，强敌林立，在国内一线Biopharma中，君实未来会如何补足短板，修炼内功？目之所见，前方还有很长的路要走。
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