谁能穿越周期？中国CAR-T疗法的“传奇”
传奇生物，证明了中国创新药在国际市场拥有一席之地。
「谁能穿越周期」系列
医疗行业的特殊性，让其成为能够穿越周期的行业之一。
于此之中，那些能够穿越周期存在的企业，都具有什么样的特性？特别是在迷雾重重的时刻。
医趋势开启《谁能穿越周期》系列文章。希望通过深度分析那些走在前沿科技前列的企业，来探索那种穿越周期的力量。
第一站，我们聚焦在Biotech。
之前，我们聊过了百济神州，信达生物，君实生物，基石药业，天境生物，这次我们来看看在CAR-T领域具有代表性的传奇生物。
CAR-T疗法带着“治愈癌症”的标签横空出世，给肿瘤的治疗带来了新的希望。与此同时，CAR-T在中国进展非常快，与国际市场的差距非常小，前景可期。
▲目前已上市CAR-T产品信息汇总（医趋势制图）
2017年至今，世界范围内已有8款CAR-T产品获批上市。
6款通过FDA审批，其中1款来自中国企业传奇生物；
2款在中国获批上市，分别来自中外合资企业复星凯特、药明巨诺。
事实上，细胞疗法在中国的一、二级资本市场，产业链的上下游，已经形成了一个势头，超百亿资本重仓押注，让这个有治愈癌症的新技术在中国加速落地产业化、商业化。
二级市场上，已经有永泰生物、传奇生物、亘喜生物、药明巨诺、科济药业5家细胞疗法上市公司，复星医药通过合资公司复星凯特、恒瑞医药通过合资公司恒瑞源正，也参与到细胞疗法研发的竞争中。
而传奇生物，走在前列。
传奇生物于2014年创立于南京，由“全球最大的基因合成”供应商金斯瑞生物内部孵化。创业之初，传奇生物偏安于南京，默默做着研究，一度籍籍无名。
真正让传奇生物“破圈”的，是其在2017年同跨国巨头强生达成重磅合作。
2022年2月底，传奇生物靶向 BCMA 的 CAR-T 产品西达基奥仑赛（CARVYKTI） 正式获得 FDA 批准，是国内首款在美国获批上市的 CAR-T 产品。这对中国的细胞基因治疗产业具有划时代的里程碑式意义。
传奇生物的目标是，通过细胞疗法治疗那些被认为是无法治愈的疾病方面的潜力，如血液恶性肿瘤、实体肿瘤和传染性疾病。
▲传奇生物主要里程碑
5月，FDA批准JNJ-4528的Ⅰb/Ⅱ期IND
4月，欧洲药品管理局（EMA）授予cilta-cel 优先药物PRIME认证
12月，美国FDA授予cilta-cel突破性疗法（BTD，Breakthrough Therapy Designation）认证
5月，宣布与Noile-Immune Biotech签订合作研究和许可协议
6月，纳斯达克IPO上市，融资4.87亿美元，被称为“中国CAR-T第一股”
8月，cilta-cel获得CDE（药品评审中心）突破性疗法认证
2月，获得FDA以及EMA对于cilta-cel 的生物制剂许可证申请(BLA)/上市许可申请（MAA）加速审评
6月，宣布在比利时建立高水平的生产基地，扩大创新细胞疗法的全球制造能力
9月，基于美国FDA批准的IND申请，将开始在研细胞疗法LB1901的Ⅰ期临床试验，用于治疗成人复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL），或皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）
2月，传奇生物自主研发的CAR-T产品西达基奥仑赛（cilta-cel）获得FDA批准上市，成为第一款在美国上市的中国原创CAR-T细胞治疗产品。
融资历史及股权架构
作为金斯瑞生物的控股子公司，传奇生物的融资历史相对简洁，包括IPO在内也只有3个里程碑，不过每一次的融资额都很不错：
2020年3月，获得1.5亿美元战略投资，投资方为Hudson Bay Capital、强生创投、礼来亚洲基金、维梧资本、RA资本等。投后估值19.5亿美元。
2020年6月，纳斯达克IPO上市，募集资金4.87亿美元。
2021年5月，获得高瓴资本5亿美元战略融资，高瓴入股金斯瑞生物以及金斯瑞旗下的传奇生物。
根据2021年5月金斯瑞生物发布的公告，目前金斯瑞生物持有传奇生物52.12%的股权，为传奇生物控股公司；而高瓴资本持有传奇生物9.45%的股权。
截至2021年年底，传奇生物在美国、中国和欧洲有1000+员工。
从管理架构上看，传奇生物的架构分为美国、中国两条线，由首席执行官兼首席财务官黄颖(Ying Huang)博士统筹。
从高管团队的背景来看，在跨国制药巨头中的工作经验基本上是标准配置。
传奇生物的高管团队几经动荡。
2018年，许远博士加入传奇生物担任首席执行官。在加入传奇生物之前，许远博士曾在美国默沙东担任高级副总裁，负责研发和商业化工作。在许远的执掌下，传奇生物美国团队迅速扩充，CAR-T产品的研发上进展明显。
2020年6月，传奇生物在美国纳斯达克市场成功上市。
2020年8月，金斯瑞发布公告称，许远博士因个人原因辞职。而传奇生物控股公司——金斯瑞生物的创始人章方良博士辞任金斯瑞行政总裁职务，接任传奇生物行政总裁和CEO职务。
章方良博士的经历颇为传奇：
1995年-2002年，章方良博士在先灵葆雅（已被默沙东收购）担任首席科学家。
2002年，章方良博士与他人共同创立金斯瑞生物，2015年在港交所主板挂牌上市。目前，金斯瑞生物的市值为569亿港元。（市值为2022年6月21日数据）
2014年，创建金斯瑞生物子公司——传奇生物，扩大金斯瑞生物的业务范围。章方良博士自2015年5月起担任传奇生物董事会主席。
章方良博士拥有杜克大学生物化学专业的博士学位。
2020年9月，因涉及“走私风波”，章方良博士被监视居住。传奇生物再度急换CEO，由首席财务官黄颖接替。同时，传奇生物董事会主席职位由王烨接替。
2020年11月，章方良因涉嫌走私中国法律进出口规定禁止的货物被逮捕。
2021年2月，章方良获监管机构取保候审，截止当时金斯瑞生物发布公告时并未受到任何正式指控。
2022年5月2日，金斯瑞发布公告，称章方良博士、南京金斯瑞生物科技有限公司以及曾处理本集团进出口活动的三名雇员和一名前雇员，已获镇江市人民检察院通知，调查已审查完毕，检察院决定不对任何单位或个人提其任何诉讼。章方良博士重获自由，担任金斯瑞非执行董事、风险管理委员会和战略委员会主席。
黄颖博士自2019年7月起担任传奇生物首席财务官，2020年9月起兼任首席执行官。2021年12月30日，黄颖博士加入传奇生物董事会，担任一级董事。
在加入传奇之前，
2014年8月-2019年7月在美银证券担任董事总经理兼生物技术类股票研究负责人，他领导的分析师团队覆盖30多家生物技术公司，包括安进、吉利德、新基、渤健等。
在加入美银证券之前，曾在富国银行
（ ）、 更早前，担任先灵葆雅
（ ）
黄颖博士曾就读于中国科学技术大学少年班和哥伦比亚商学院，并在美国哥伦比亚大学获得生物有机化学博士学位。
王烨（Sally Wang）于2020年11月起担任传奇生物董事会主席。
从王烨在传奇生物控股母公司金斯瑞生物的任职经历来看，她是一位营销
从2002年8月加入金斯瑞担任销售客户经理起到目前担任传奇生物董事长，王烨在金斯瑞经历了销售客户经理、销售及营销总监、营运副总裁、营运执行副总裁、首席运营官、总裁等多个职位。
同时，王烨毕业于武汉大学，相继获得了微生物学的学士和硕士学位。1993年7月-2000年7月王烨还担任了深圳市福田区环境保护监测站环境监察工程师。在加入金斯瑞后，2003年王烨获得了美国桥港大学计算机科学硕士学位，2014年获得了中欧国际商学院高层管理人员工商管理硕士学位。
核心技术高管
传奇生物已建立由370多名研究人员组成的全球研究团队，研究人员识别潜在的细胞目标并创建及评估广泛的候选产品组合。
作为“中国首个主要CAR-T技术的发明者”，传奇生物原联合创始人和首席科学家范晓虎博士是其CAR-T产品技术主要支撑者。
但在2022年4月2日，传奇生物宣布任命方国伟博士为公司高级副总裁，研究与早期开发全球负责人，接替3月30日离任的范晓虎博士。方国伟博士将负责指导传奇生物在中国、美国、爱尔兰的研发工作，推进针对血液肿瘤和实体肿瘤的多条管线产品。
方国伟博士在肿瘤学和免疫学领域拥有丰富的经验：
加入传奇之前，担任Zymeworks公司研发高级副总裁，负责新型技术平台开发及多功能生物制剂和抗体药物偶联物组合的开发。
此前，曾在艾伯维旗下公司Pharmacyclics担任研发负责人，领导发现和早期开发工作。
在加入Pharmacyclics之前，曾在基因泰克和艾伯维工作，主要从事肿瘤学研究和发现。
方国伟博士在科罗拉多大学博尔德分校获得生物化学、细胞生物学和肿瘤生物学博士学位，并在哈佛医学院从事细胞生物学和癌症生物学的博士后研究。在进入制药行业前，方博士在斯坦福大学任教，领导癌症研究项目。
Lida Pacaud博士于2021年1月加入传奇生物，担任美国临床开发副总裁。
在加入传奇生物之前，曾担任诺华公司细胞与基因部门全球临床项目负责人和执行医疗总监，领导了世界上第一个批准的CAR-T疗法——KYMRIAH的临床开发。在此之前，Lida曾在罗氏和惠氏工作。
Lida Pacaud博士拥有第比利斯国立医科大学医学博士学位和儿科认证，并在法国接受过儿科肿瘤学和血液学培训。
商业化高管
Steve Gavel自2018年7月起担任传奇生物美国与欧洲商业发展副总裁。他在生物技术初创公司、领先的制药和医疗设备组织拥有超过28年的商业经验。
此前，Gavel在新基（被BMS收购）工作，领导了美国CAR-T的bb2121项目的商业开发活动。
加入新基之前，曾在武田制药肿瘤部门担任高级营销总监，领导武田制药畅销药VELCADE营销策略和执行。
更早之前，他曾在Syntex、Immunex、强生和IMS Health等公司担任多个销售、营销和市场准入领导职位。
Gavel在美国宾夕法尼亚州米勒斯维尔的米勒斯维尔大学(Millersville University)获得金融及工商管理学士学位。
杨翀自2018年7月起担任大中华区商业发展副总裁。
此前，曾在罗氏肿瘤、拜耳肿瘤和诺华肿瘤等跨国制药公司担任多种销售和市场营销领导职务，职责不断增加。拥有超过17年的商业经验，并在中国市场推广和推出包括GLIVEC、NEXAVAR、AVASTIN和RITUXAN在内的产品方面拥有广泛的专业知识。
Yang Chong在中国南京大学获得医学硕士学位，并在中国东南大学中大医院担任外科住院医师。
传奇生物的目标是，推进细胞疗法在血液肿瘤、实体肿瘤以及传染性疾病领域的应用。而传奇生物的产品管线也由此搭建。
研发性质（自研/引进）
▲传奇生物产品管线
传奇生物所有管线中，进展最快的是靶向 BCMA 的 CAR-T 产品西达基奥仑赛（CARVYKTI，cilta-cel），即在2022年2月底获批进入美国市场的CAR-T产品。
除了西达基奥仑赛，传奇生物管线中还有8款进入临床的CAR-T细胞疗法产品，以及一个未公开的针对传染病的项目。
其中，
LB1905正探索异体CAR-T疗法；
LB1902、LB1904和LB1908正探索在实体瘤中的疗效，主要是在胃癌、乳腺癌方向。
产品技术
▲传奇生物的4项核心技术
传奇生物目前拥有4种核心技术：CAR-T，包括通用型CAR-T；TCR-T；CAR-NK；γδ-T。均是细胞疗法中的前沿技术。
CAR-T 细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。
CAR-T细胞疗法，通过识别膜表面抗原（如CD19，BCMA等）而发挥作用，对血液肿瘤疗效显著。多家企业一直在努力尝试突破实体瘤方面的瓶颈。目前已有多个CAR-T产品获批。
TCR-T技术，主要机制是使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR（T cell receptor，T细胞抗原受体），从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。目前全球仅有1款产品获批。
2022年1月25日，FDA批准 Kimmtrak 用于 HLA-A*02:01 阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM） 成人患者。该产品由英国生物科技公司Immunocore研发。
CAR-NK技术，通过基因工程修饰，在NK细胞表面表达能够和肿瘤特定抗原结合的嵌合抗原受体 (CAR)，回输后能够特异性识别带有特定抗原的肿瘤细胞，引发免疫反应从而达到清除肿瘤细胞的目的。目前，CAR-NK细胞疗法最快处于临床阶段。
T细胞根据TCR不同而分为αβ T细胞（如CD4、CD8等）和γδ T细胞两大类。人外周血淋巴细胞以αβ T细胞为主，γδ-T细胞一般只占1%-5%。γδ-T细胞，是免疫系统的天然监视细胞，能够识别和靶向肿瘤细胞。γδ-T细胞还发挥着桥接先天免疫系统和适应性免疫系统的作用。γδ-T细胞疗法目前进展最快的也只处于临床中。
▐ 政策福利，在患者中迅速测试候选产品
为鼓励创新，中国国家药品监督管理局（NMPA）推出政策福利：经过咨询后，在由科学顾问委员会及伦理委员会监督的情况下，中国临床医生可在其医院启动实验性细胞疗法的临床测试，无需取得国家药监局对正式试验性新药的批准。
传奇与临床医生及医院合作，按照国际标准开展试验，以支持未来的全球监管备案及合作伙伴关系。该方法使传奇生物能直接在患者中迅速测试传奇的候选产品，快速确定具有潜力的候选产品，并将其推进至在中国、美国、欧洲及日本登记的临床试验。
对应的临床上，传奇生物也采用全球临床开发战略。
▐ 同类最佳产品的向“前线应用”推进
传奇生物的CAR-T产品效力非常能打。
2021年12 月，传奇生物在 ASH 上公布了cilta-cel 的最新临床数据。
CARTITUDE-1临床试验结果表明，在21.7个月的中位随访时间中，接受 CARVYKTI 治疗的97例 R/R MM 患者的总缓解率（ORR）值达到 98%，完全缓解率（CR）达到 83%，24 个月的无进展生存（PFS）率达到 61%。
这些数据再次证明该产品的临床试验数据为同类最佳。凭借过硬的产品实力， cilta-cel 在多个国家获得了突破性认证/孤儿药认证/优先药物认证等。
随着cilta-cel在美国获批，传奇生物将在未来寻求cilta-cel在获批适应症上向前线治疗推进，同时，争取获批更多适应症。
▐ 探索细胞疗法的“所有可能性”
传奇生物将在推进细胞疗法在血液瘤、实体瘤、传染病等其他管线的研发进展，探索细胞疗法的更多可能性——已陆续针对血液肿瘤、实体肿瘤以及传染性疾病开启了不同的研发规划及相关试验。
2021年9月，传奇生物已经开始在研细胞疗法LB1901的1期临床试验。
▐ 引入差异化CAR-T产线
传奇生物除了推进自研产品外，还非常谨慎地进行了差异化技术的合作。
2020年5月，传奇生物宣布与创新癌症免疫疗法生物公司Noile-Immune Biotech达成合作协议。
两家公司共同致力于两个特定的癌症靶点，传奇生物有权将Noile-Immune 的核心PRIME（Proliferation inducing and migration enhancing，增殖诱导和增强迁移）技术应用于其细胞研发管线，开发可分泌IL-7和CCL19的CAR-T和/或TCR-T细胞疗法。
*PRIME技术的原理是通过基因工程技术改造T细胞，使其表达细胞因子和趋化因子（如IL-7和CCL19）。IL-7在促进T细胞增殖的同时可以维持T细胞稳定，而CCL19可以募集外周T细胞及树突状细胞进入淋巴组织。
同时，传奇生物将向Noile-Immune支付约7000万美元用于部分开发、监管和商业里程碑付款，而Noile-Immune还将有权在产品的商业化销售中获得特许权使用费。
这种与拥有差异化技术公司的合作，将能够丰富其技术路线。
传奇生物自主研发的CAR-T 产品 cilta-cel在美商业化上市的创举，再一次证明了中国创新药在国际上拥有自己的一席之地。
这是国内首款在美国获批上市的 CAR-T 产品，也是传奇生物在成立8年后由Biotech公司向Bio Pharma转型的一个关键节点。
产品商业化
▲金斯瑞生物-传奇生物2021年营收数据
▲传奇生物2021年财务数据
2021年，传奇生物外部收入为8640万美元，同比+14.1％（ 2020年全年为7570万美元）。收入主要来自于传奇生物与强生的合作中预付款及里程碑付款的持续确认。
同时，由于传奇生物现阶段还处于药物刚上市的阶段，其净亏损约为3.9亿美元。经调整的净亏损约为3.5亿美元。
亏损的主要原因是cilta-cel 的临床试验及产品研发费用的持续增长——包括在美国和中国进行的 cilta-cel 临床试验的费用，约2亿美元；其他管线项目的研发费用为1.1亿美元。总研发投入为 3.1 亿美元，同比+34.9％。
2022 年，传奇生物完成了CARVYKTI产品的末线商业化申报，传奇生物及杨森的商业化团队也将很快开始产品的销售，由传奇生物与杨森共同负责市场推进，并按照50:50进行收益分成。
据今年年初传奇生物 CEO 黄颖博士在 J.P. Morgan 健康论坛上介绍，西达基奥仑赛在未来有望推进到多发性骨髓瘤早线治疗市场，其预期销售峰值为50亿美元。
CARVYKTI 在美国市场的定价为46.5万美元；百时美施贵宝同样靶向BMCA的CAR-T产品Abecma定价为41.95万美元，在2021年营收1.64亿美元。
地区商业化
▲传奇生物生产基地
紧随商业化获批之后，产能建设也将成为传奇生物下一阶段重点工作之一。
传奇生物已经在美国、中国建成了供应临床试验 CAR-T 产品的GMP级别的生产车间。
在美国新泽西拉里坦的商业化GMP生产设施也投入了运营。
正在比利时、中国建设未来商业化产能基地。其中，比利时生产基地在2021年6月宣布建立，预计将于2023年正式投入运营。
▐ 借助全球顶级制药企业的力量
传奇生物通过“与国际大药企（强生）合作推进研发&商业化”模式的成功，给中国创新药的出海指出了一条相对可行的路径。
2017年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，传奇生物展示了CAR-T细胞疗法LCAR-B38M针对多发性骨髓瘤的研究成果。结果显示，参与治疗超过一年的25位患者，客观缓解率达96%。因为研究结果过于突出，传奇生物在当时立刻成为全场焦点。吸引了包括强生在内的多家药企的关注。
2017年12月，强生旗下杨森制药与传奇生物签署了共同开发CAR-T细胞疗法的全球战略合作协议。传奇生物一战成名。
根据协议，传奇生物获得了3.5亿美元的预付款，并有权在开发、生产、监管和销售方面达到里程碑进展时获得额外付款。在除大中华区以外的全球市场中，传奇生物和杨森的成本和利润分摊比例为50/50，在大中华区该分摊比例为70/30（传奇生物/杨森）。
▲与强生合作的进程
根据已经达到的里程碑，传奇生物从强生拿到的预付款及里程碑款已经达到6亿美元。业界公认，强生的参与大大提升了西达基奥仑赛的上市推进。
随着产品获批，渠道方面，强生将与传奇生物“分而治之”——传奇将参与在美国的推广，强生主要集中在社区销售，传奇生物则将专攻美国医院市场的推广。
▐ 充裕的现金储备
目前传奇生物整体现金储备充裕：
2020年底，传奇生物的现金储备为6.93亿美元。
2021年底，传奇生物的现金储备为8.9亿美元。
2022年Q1，传奇生物达成了两个合计5000万美元的里程碑。
传奇生物的重点主要放在细胞治疗终端产品的研发， 生产及商业化销售上，充足的现金储备，不仅能帮助传奇生物加速管线推进，也能够让加速其商业化。
▐ 前瞻性、多层次布局商业化生产中心
对于CAR-T产品来说，生产是一大难题。这从全球首个获批CAR-T产品Kymriah（来自：诺华）所面临的生产困境就可以看出。
诺华的Kymriah从白细胞去除到输注CAR-T细胞，临床试验（Belinda研究）中，患者平均需要52天；而吉利德Yescarta的临床试验（Zuma-7研究）中，患者需要29天。
有数据显示，40%的登记患者从未注射Kymriah，大多数的患者在漫长的制造过程中因疾病进展而逝去。
而从上面讲到的产能建设可以看到，传奇生物根据临床前、商业化初期、以及未来潜在的扩大的需求，分层次建立了工厂，这为其将要进行的商业化打下基础。
▐ 根据地域，建立多元化商业化团队
早在2018年开始，传奇生物就开始搭建其商业化团队。
2018年7月，传奇生物美国与欧洲商业发展副总裁Steve Gavel、大中华区商业发展副总裁
Yang Chong就任，代表着传奇生物对商业化准备的开始。
随着产品获批，传奇生物将产品定价在46.5万美元，高于同类上市产品（指靶向BCMA产品）。从支付能力上进行考虑，现有产品的定价在美国的商保和医保都有覆盖。
同时，传奇生物在过去6~9个月内招募并搭建了一个小而精的商业化团队，主要去开发大型医院和诊疗中心（类似中国的三甲医院），目标覆盖美国此类医疗机构的75%~80%。
传奇生物也面临着一系列的挑战。
挑战一：传奇生物本身的临床试验和申报能力受质疑
因为西达基奥伦塞是与强生合作的，业内对于传奇生物本身临床试验和申报的能力有质疑。
主要原因在于，国内市场的临床推进缓慢。
2018年，西达基奥伦塞成为中国首个进入临床的CAR-T产品。但是至今还未能获批。
与之相对的是，复星凯特、药明巨诺的CAR-T已先后在国内获批。
传奇生物解释是最初国内没有需要符合GMP标准的生产基地，所以公司在改造符合GMP生产标准的厂房和生产上花费了些时间。此外，2020年受新冠疫情的影响，患者入组速度也有一点延缓。目前，传奇生物正在积极和CDE沟通完成入组和申报。
挑战二：产品管线的后继力量
从目前的产线来看，传奇生物西达基奥伦塞的后继力量还未出现。
目前进展最快的是靶向CD4的CAR-T产品，在2021年9月进入Ⅰ期临床。
挑战三：高管大换血，团队能否保持稳定？
如前面高管动态所述，在传奇生物纳斯达克上市后不久，担当CEO两年多的许远博士在2020年8月离职，随后又经历了金斯瑞生物创始人章方良博士的“风波”。传奇生物通过快速更换董事会主席以及CEO的方式来平息股价波动。
2022年2月底，传奇生物CAR-T产品在美国的获批。2022年4月初，传奇生物的“灵魂人物”——联合创始人、首席科学官范晓虎离职。范晓虎博士在离职后接受采访时表示，“我会先休息一段时间，然后重新出发，未来仍将专注于细胞疗法。” 这再次引发市场热议。
基于CAR-T是中国医药创新最有可能与国际市场并驾齐驱的领域之一，CAR-T的推进让所有人热血沸腾。
但这项创新技术也需要更多的突破。目前公认的几个突破方向分别为：
（1）研发通用型CAR-T，改进CAR-T的工艺，让CAR-T成为“用得好、用得起”的药物。
（2）将CAR-T疗法用于实体瘤，进入更为广阔的市场。
（3）发现新靶点。目前CAR-T的研究基本上均是围绕CD19、BCMA展开，是否有更多、效果更好的靶点尚未被发现？
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