Nature Medicine研究公布 Tirzepatide为糖尿病降糖减肥带来新变革

随着现代人生活方式和饮食习惯的改变，超重和肥胖的糖尿病患者日益增加。作为当下严重威胁人类健康的疾病，我国糖尿病患者从近十年间由9000万增加至1.4亿，现已成为了仅次于癌症与心脑血管疾病的第一大疾病，是名副其实的“甜蜜的杀手”。

近日，跨国药企礼来旗下降糖药Tirzepatide在顶级医学期刊《Nature Medicine》公布其SURPASS-AP-Combo临床试验结果，这是该药首个以中国人群为主的临床研究。Tirzepatide在降糖和减重方面均表现非常亮眼，能够为患者带来强效降糖、减重与综合代谢等多重获益。患者在用药治疗第40周时，糖化血红蛋白（HbA_1c）降低最高达2.49%，体重降低最高达7.2kg。专家预测，这款药物有望为2型糖尿病患者带来治疗理念的重要革新。

全新品类药物，兼顾降糖和减重的新“武器”

Tirzepatide是每周一次注射的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，也是首个且目前唯一获得全球批准的 GIP/GLP-1 受体激动剂。值得关注的是，该款药物除了强大的降糖效果之外，还表现出了非常好的减重和综合代谢获益，且总体安全性和耐受性良好，有望达到糖尿病管理的“一举三得”。

中国研究数据显示，使用Tirzepatide的患者在第40周，HbA_1c最高降低了2.49%。糖尿病患者普遍对HbA_1c不陌生，这一指标是糖尿病必要的检查项目之一，也是评估长期血糖控制状况的金标准。HbA_1c每降低1%，糖尿病相关的死亡概率就会降低21%，发生微血管并发症的概率就会下降37%。

同时，对于“糖胖”患者，研究也带来了颇为惊艳的数据：74.1%的2型糖尿病患者在试验期内降低了自身体重的5%及以上，45.1%的患者降低了自身体重的10%及以上，部分受试者腰围减少了7.6厘米^[1]。此前，礼来公布的针对肥胖或超重患者的SURMOUNT-1研究显示，Tirzepatide 受试者在72周最高体重降幅可达22.5%（24 公斤）。

这款新型降糖药将改变现有2型糖尿病的治疗理念。作为一款全新品类的药物，它不同于传统的GLP-1受体激动剂，而是一款“双重激动剂”。GLP-1和GIP是人体胃肠道天然分泌的“肠促胰素”。Tirzepatide能够选择性结合并同时激动GIP和 GLP-1两种受体，促进胰岛素分泌，降低胰高血糖素水平，减少异位脂肪沉积，还可以通过多重机制改善胰岛素抵抗，延缓胃排空，减少摄食量。

据了解，糖尿病患者中超六成伴有超重或肥胖，这些患者除了降糖外，还有未被满足的减重需求。《ADA/EASD:2型糖尿病高血糖管理共识(2022)》指出，体重降低5%-10%可改善代谢状况，降低10%-15%或以上可改善疾病，实现2型糖尿病缓解。减重的目的不仅在于控制体重本身，更重要的是改善多重并发症、心血管疾病的危险因素，但目前临床中兼顾降糖和减重的治疗手段有限，亟待创新的解决方案。

此前有专家表示，近60年来，2型糖尿病治疗以降糖为主，且强化治疗手段局限于胰岛素。现在新型降糖药药物治疗的目的不仅是降糖，减重与预防心血管事件发生同样受到了更多重视，这也体现了新药发展对治疗理念变革的推动。

首次以中国患者为主的Tirzepatide临床研究

人类与糖尿病的抗争已有超过百年的历史，药物研发的脚步从未终止。近二十年间，新的糖尿病治疗靶点的发现丰富了治疗手段，同时新的临床研究证据也促使我们的治疗理念有了巨大的改变。

作为医学重磅期刊《Nature Medicine》，其刊发的研究往往能够变革现有医疗理念，提高患者生存的潜力，影响因子高达87.24。本次是Tirzepatide首次以中国和亚洲患者为主要受试，是既符合中国国情，又使国际同行认可的高质量的临床试验。值得关注的是，这一研究再次证明了Tirzepatide在中国和亚裔人群中能够达到和欧美人群一样显著的疗效及安全性。

牵头此次SURPASS-AP-Combo研究的北京大学人民医院纪立农教授表示：“SURPASS系列研究结果给Tirzepatide的降糖减重疗效提供了丰富确凿的证据，同时我们也看到，Tirzepatide能够大幅改善患者的多项代谢指标，这与目前ADA/EASD共识中对患者的管理理念（对血糖、体重、心血管危险因素的共同管理）是一致的。SURPASS-AP-Combo为该药物未来在中国或亚太国家申请上市提供了本土化证据。”

关注糖尿病“共病”：心血管疾病风险管理

除了糖尿病本身，中国2型糖尿病患者还常常背负着沉重的“共病”负担，2型糖尿病是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要危险因素之一，升高的血糖可损伤血管进而促进ASCVD的发生，使得心血管疾病发生率高和死亡风险增加。

数据显示，与健康人群相比，中国糖尿病前期人群复合心血管疾病发生风险(包括冠心病和卒中等)增加11%~18%^[2]。中国糖尿病人群心血管疾病死亡风险是一般人群的1.90~2.26倍，研究估计中国每年约有 50 万例心血管疾病死亡事件可归因于糖尿病^[3]。

日前发布的《中国成人2型糖尿病及糖尿病前期患者动脉粥样硬化性心血管疾病预防与管理专家共识（2023）》建议：糖尿病患者减重有助于改善多重ASCVD危险因素，并降低其发病率和病死率。同时强调在降糖药物中，Tirzepatide的减重作用非常强。

纪立农教授提醒广大患者：“更早期严格的体重与血糖控制，将为今后长期稳定的血糖控制打下坚实的基础。部分肥胖患者的体重在得到明显的改善后，可实现糖尿病的缓解或者逆转。2型糖尿病患者在血糖得到明显改善的情况下，胰岛β细胞功能会因为解除了糖毒性而得到部分恢复，而体重的下降则能明显减轻胰岛素抵抗从而达到减轻胰岛β细胞负担的效果，如果能够采用既能降糖又能改善体重的药物，可能实现糖尿病患者血糖的持久控制。”

目前Tirzepatide已在美国和其他国家上市，业界认为其可能是有史以来最畅销的药物之一。这次中国研究结果出炉，也让中国2型糖尿病患者离该款药物又更近了一步。

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[1] Gao, L., Lee, B.W., Chawla, M. et al. Tirzepatide versus insulin glargine as second-line or third-line therapy in type 2 diabetes in the Asia-Pacific region: the SURPASS-AP-Combo trial. Nature Medicine (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02344-1

[2] Cai X, Zhang Y, Li M, et al. Association between prediabetes and risk of all cause mortality and cardiovascular disease: updated metaanalysis[J]. BMJ, 2020, 370: m2297. DOI: 10.1136/bmj.m2297.

[3] Bragg F, Li L, Yang L, et al. Risks and population burden of cardiovascular diseases associated with diabetes in China: a prospective study of 0.5 million adults[J]. PLoS Med,2016,13 (7):e1002026. DOI: 10.1371/journal.pmed.1002026.