来源：药渡   文 | 强森

当下，市场对药物的要求，已不再满足于单一药物单靶于单一疾病，广谱、有效、安全、依从性更佳的药物，为临床急需。PD-1抑制剂，无疑为近年来肿瘤领域大分子生物药药物发现的里程碑，而小分子广谱抗肿瘤药物关注度较大的当为TRK抑制剂。然而，2018/2019上市的2个TRK抑制剂，虽关注度较大，但已出现耐药问题，针对于此，2代药物已经进入临床开发。本稿件即在介绍1代药物的基础上，进一步介绍当前开发的2代药物，以期通过4个药物的开发状态，使读者快速了解泛癌种治疗药物TRK抑制剂的现在和未来！

1NTRK&已上市的2个1代药物

NTRK，即神经营养因子受体酪氨酸激酶（Neuro Trophin Receptor Kinase），由高度同源性的激酶TRK-A、TRK-B、TRK-C组成，属于NTRK基因编码。

1982年，即在两个结肠癌患者体内鉴定出激酶TRK-A；虽然TRK最初在肿瘤转化中被确定，但是该家族普遍分布在神经系统中，并且与神经发育高度相关（PS：不良反应也与此相关）；而TRK系列也是由NTRK1，NTRK2和NTRK3编码为TRK-A，TRK-B和TRK-C。

图1.1：TRK生物学功能的关键进展，（图片源：https://doi.org/10.1038/ s41571-018-0113-0）

1. 首个上市药物-拉罗替尼（larotrectinib）

图1.2 拉罗替尼化学结构

最初，Janne和Doebele等，报道发现了larotrectinib，一种泛TRK抑制剂，其IC50值在2-20 nM之间，对其他激酶具有良好的选择性（有统计，对229种其他激酶的选择性超过100倍，对80种非激酶靶点的选择性超过1000倍）。2018年获FDA批准（商品名称：Vitrakvi），用于治疗患有NTRK基因融合而非特定癌症类型的实体瘤的成年和小儿患者。

对于larotrectinib，开展过3项重要的临床试验：成人I期试验，儿科I/II期试验（SCOUT）和成人/成人Icent II期篮子试验（NAVIGATE），以上临床均招募了患有晚期实体瘤的患者。

图1.3 拉罗替尼对TRKA/B/C的抑制结果，（图片来源https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm）

2. 第2个上市药物-恩曲替尼（Entrectinib）

图1.4 恩曲替尼化学结构

恩曲替尼，不同于拉罗替尼，是一种多激酶抑制剂。除TRKA/B/C外，它还抑制ROS1和ALK。如NTRK融合阳性的KM12细胞系、ROS1融合的CUTO-27细胞系、ALK融合的NB-1细胞系等。

图1.5 恩曲替尼对不同细胞系不同癌症类型的部分抑制统计（图片源：https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm）

对于entrectinib，开展过4项重要的临床试验：即成人I期试验（ALKA-372-001，意大利）；单独的成人I期试验（STARTRK-1，全球）；II期临床试验（STARTRK-2）；已入组具有NTRK1/2/3，ROS1或ALK基因融合的实体瘤患者，以及I/Ib阶段儿童试验（STARTRK-NG）。

图1.6 举例：恩曲替尼-STARTRK-2篮子试验研究方案（图片源：https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm）

上述已上市的2个药物，可治疗多种类型的肿瘤，其中包括因NTRK基因融合而丰富的4种组织学形式（乳腺类似物分泌性癌，分泌性乳腺癌，小儿纤维瘤肉瘤和先天性中胚层性肾瘤），以及其他几种恶性肿瘤，包括肺癌，胃肠道癌，乳腺癌和甲状腺癌，黑色素瘤和软组织肉瘤。

2NTRK-1代药物存在哪些问题？

最主要的问题，耐药！此外，诸如头晕、共济失调等不良反应也偶尔发生（上文说过这个问题）。耐药问题，可以说是肿瘤治疗过程中最不希望发生的现象。现今药物治疗，一旦发生耐药，就需要马上更换药物，且很多时候是一批药物的无法使用，倘若有迭代药物使用还好，如若没有，则患者的病情将快速恶化而无法得到控制。

现已发现，NTRK抑制剂在治疗一段时间后，会存在一定的耐药现象（主要涉及NTRK1/NTRK3）；而进一步研究发现，其结构域突变的发生与ALK、ROS1激酶的突变相似；主要涉及3个主要区域的氨基酸取代，即溶剂前沿位点、卡口残基、xDFG-motif。

溶剂前沿位点突变主要包括TRKA-G595R，TRKB-G639R和TRKC-G623R，与ALK-G1202R和ROS1-G2032R相似；卡口残基突变包括与ALK-L1196M和ROS1-L2026M相近的TRKA-F589L，TRKB-F633L和TRKC-F617L；xDFG-motif突变包括与ALK-G1269A突变相近的TRKA-G667C，TRKB-G709C和TRKC-G696A。

另，在脱靶耐药方面，也是与ALK和ROS1融合阳性相似，且目前已经在TRK融合阳性癌症患者的肿瘤&血浆样本中发现了相关的KRAS-MET扩增、BRAF-V600E突变，以及KRAS的突变；同时，该现象在TRK抑制剂耐药性的临床前模型中也得到了确认。而对于脱靶问题，有建议联合使用TRK和相关激酶抑制剂的药物组合，来对抗1代药物的耐药！

图2.1 1代TRK抑制剂的耐药及脱靶信息（图片源：https://doi.org/10.1038/ s41571-018-0113-0）

3NTRK & 2代药物代表品种selitrectinib和repotrectinib

首先，2代TRK抑制剂的设计方向即为“在保持对TRKA/B/C抑制活性的同时，对抗突变/脱靶耐药”；目前开发的药物，代表为selitrectinib和repotrectinib。2代药物目前已开发进入到临床阶段，且已经报道了部分概念验证信息。

图3.1 FDA批准的1代药物及2代TRK抑制剂对比（图片源：https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30856-3）

2代药物selitrectinib和repotrectinib的药物特点是：分子量小、大环、可以和ATP结合口袋结合、同时避免了激酶结构域突变导致的空间损失；且与1代TRK抑制剂相比，具有增强的抗野生型TRKA/B/C的活性。

对于溶剂前沿突变，酶法测定中的selitrectinib和repotrectinib的IC50分别为2.0–2.3 nM和2.7–4.5 nM。对于卡口残基突变，selitrectinib和repotrectinib的IC50分别为2.0–2.3 nM和<0.2 nM。对于xDFG突变，selitrectinib和repotrectinib的IC50分别为2.0–2.3 nM和9.2 nM。

图3.2 selitrectinib和repotrectinib的化学结构

临床方面的代表数据：《Nature Review》介绍~31例（其中20例患者来自LOXO-195的I期临床试验，11例患者来自同情用药计划&这些患者先前一次NTRK靶向药治疗中位持续时间为9.5个月）TRK融合阳性癌症患者（均接受过先前的TRK抑制剂（larotrectinib，entrectinib或PLX7486）治疗）接受selitrectinib治疗后，最易发生的溶剂前沿突变患者的客观缓解率ORR可以达到45%。

图3.3 Selitrectinib部分临床试验信息（图片源：药渡数据）

4. 文末彩蛋

综上，通过两个已上市药物及两个2代改良药物的介绍，大致可了解泛癌种TRK抑制剂的开发情况。国外开发如火如荼的同时，国内实际上也在逐步追赶，且许多2代药物已经获批临床，仅仅是进度上略慢一点点。作为泛癌种治疗药物，国内国外对此自然都不会错过。故笔者在文章的末尾进一步统计了TRK抑制剂的全球开发情况，以供大家更好的了解该靶点的全景竞争格局。

附表：TRK抑制剂全球在研情况（数据源于药渡）

参考资料

1. 药渡数据

2. Annals of Oncology30 (Supplement 8): viii23–viii30, 2019. doi:10.1093/annonc/mdz282

3. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm

4. Lancet Oncol 2020. https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(19)30856-3