来源：新浪医药新闻

文 | Tamer

4月10日，替雷利珠单抗获批新适应症，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。这是继2019年12月获批复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤之后，替雷利珠单抗在国内成功获批的第二个适应症。

1890年，德国生理学家埃米尔·冯·贝林（Emil von Behring）与日本微生物学家北里柴三郎（Kitasato Shibasaburo）站在试验台前，十分困惑地看着实验结果。他们惊讶地发现，在给小鼠注射了少量的破伤风杆菌后，小鼠并没有如期死亡，却在血液中产生了一种对抗毒素的物质，以中和体内的破伤风杆菌。他们在随后的论文中写到：“可以尝试使用此办法从已经获得破伤风免疫力的动物身上提取含有抗毒素的血清，注射给其他动物以增强其对破伤风的免疫力。”

而这种神奇的物质即是抗体，可有效清除侵入体内的微生物、寄生虫等异物。

1.单克隆抗体的发展历程

抗体分为单克隆抗体和多克隆抗体。多克隆抗体可识别抗原上的多个表位；单克隆抗体仅能与抗原的一种特异性表位相结合。与多抗相比，单抗在杂交瘤制后，所有的批次都相同，对确保试验结果的一致性和标准化有较大帮助。

从单克隆抗体药物的发展历史来看，其经历了鼠源单抗、人鼠嵌合单抗、人源化单抗和全人源化单抗四个发展阶段。

表1 单克隆抗体发展阶段一览表

数据来源：中银证券

早期的鼠源单抗与人鼠嵌合单抗均含有鼠源性基因，会诱发人体明显的免疫原性反应，表现为鼠抗体被人体免疫系统识别为异源蛋白，进而被快速清除，影响药效。

人源化单抗与全人源化单抗中的氨基酸序列来自人类，因此不易引起人体的免疫圆形反应，但需要运用噬菌体展示技术或酵母展示技术，研发成本相对较高。目前，全球80%以上的单抗为人源化或全人源化单抗。

与传统的小分子药物相比，单抗属于大分子药物，结构复杂，靶点数量较少，目前发展较为成熟的靶点主要包括六个，分别是PD-(L)1、CD20、HER2、VEGF/VEGFR、EGFR及TNF-α，中银证券通过净现值法（NPV），认为6大靶点的估值分别为，PD-(L)1:2632.43亿元、CD20：249.35亿元、HER2：195.23亿元、VEGF：393.06亿元、EGFR：364.74亿元、TNF-α：1258.71亿。从估值数据不难看出，PD-(L)1无疑是单抗赛道最具前景的靶点。

2.风口下的PD-（L）1

免疫检查点是指免疫细胞会产生抑制自身的蛋白小分子，这些“检验点”在正常情况下会抑制T细胞的功能，同时在肿瘤组织中可能被肿瘤利用形成免疫逃逸。因此，通过阻断负向免疫调节，使免疫细胞恢复对癌细胞的杀伤能力则是免疫检查点抑制剂，常见的“检验点”分子包括PD-（L）1与CTLA-4。

具体而言，PD-1和PD-L1是配体和受体的关系，PD-1主要表达于T细胞表面，PD-L1主要表达于肿瘤细胞表面，当PD-1与PD-L1结合后，会给肿瘤细胞提供一条免疫逃逸“通路”。单抗类药物与靶点结合后，会形成空间位阻阻断肿瘤细胞逃逸，进而发挥抗癌的功能。

PD-(L)1在国内的发展尤为迅速，自2018年6月纳武利尤单抗（O药）在国内率先上市后，短短2年的时间内，先后有8款免疫检查点抑制剂上市，包括4款国产PD-1，2款进口PD-1和2款进口的PD-L1。（附表1）

PD-(L)1在国内市场的销售大放异彩。2020年3月30日，信达生物发布2019年业绩报告，信迪利单抗收入10.159亿元，毛利率88.1%；君实生物表现亦十分亮眼，特瑞普利单抗为公司贡献7.74亿元收入；尽管恒瑞制药并未明确披露卡瑞利珠单抗的销售额，但业内预估2019年的销售额在10亿元左右，而这仅仅是半年的成绩。

随着PD-(L)1市场的愈发火热，在资本市场，有一句调侃，“资本投你的一个很重要的点就是，有没有布局PD-(L)1”。2019年11月，信迪利单抗成功进入医保，价格由7838元/100mg下降至2843元/100mg，降幅达64%，大幅降低了肿瘤病人的家庭经济负担。

2020年，随着卡瑞利珠单抗获批肝癌适应症，阿替利珠单抗（T药）获批上市，PD-(L)1在国内发展势头愈发迅猛。尤其是随着国家对抗癌药品的重视，肿瘤药医保谈判的持续推进，PD-(L)1在国内发展前景广阔。

3.警惕研发过剩

尽管PD-(L)1的发展方兴未艾，但制药企业仍需警惕研发扎堆。

有业内人士透露，目前国内有80余家制药企业已涉足PD-1/PD-(L)1领域。研发同质化日趋严重。研发同质化主要会产生两方面的恶果，一是大量的资源浪费在重复的研发项目上；二是在资本的盲目追捧下，大量同质化的药物进入市场，未来或出现价格战下的优胜劣汰。这些因素并不利于行业长期的良性发展。

同时，同质化的研发能给企业带来多少效益仍存在巨大谜团。高水平新药的低水平重复向来被认为是一件风险巨大的行为，当后进入者的产品缺乏差异化优势时，其市场处境通常更为严峻。山东亨利药业总裁黄振华认为，在首创新药的马太效应影响下，新药研发的低水平重复很难赢得与首创新药与首仿药的竞争。

以TNF-α拮抗剂为例，2014年7月到2015年6月，其全球市场规模约为343亿美元。销售额排名前三位的艾伯维Humira、强生Remicade、安进Enbrel瓜分了高达约77%的市场份额，这些企业同时也是该领域最先获批的三家企业，而其余获批的数家企业只能通过激烈竞争在仅剩的23%中谋求一席之地。

更值得警醒的是，药品上市后的销售依赖于强大的销售团队。尽管信迪利单抗进入医保，且上市时间大幅早于卡瑞利珠单抗，但两者2019年的销售数据几乎持平，这凸显了恒瑞强劲的销售实力。2020年，随着卡瑞利珠单抗获批新适应症，市场活动的加速推进，新玩家的空间究竟几何，这的确是个值得长期追踪的好话题。

附表1 国内上市PD-1/PD-L1一览