来源：药明康德

2020年美国癌症研究协会（AACR）线上年会第2场已于6月24日正式落下帷幕。一批来自中国新药研发公司的创新产品已相继在本次行业盛会上登场，涉及靶点众多，有RAF二聚体抑制剂、FAK抑制剂、BTK抑制剂等。今日，我们继续为大家带来本次AACR年会上中国新药的最新研究进展，来自百济神州、万春医药、诺诚健华、应世生物、亚盛医药、天境生物等公司。

百济神州

本次AACR上，百济神州在研RAF二聚体抑制剂lifirafenib联合SpringWorks公司在研MEK抑制剂mirdametinib的临床前数据得以公布。Lifirafenib是由百济神州北京研发中心自主研发的一款具有RAF单体和二聚体抑制活性的在研小分子激酶抑制剂。Mirdametinib是一款在研、高选择性的口服生物利用性MEK1和MEK2（在MAPK信号通路中有关键作用）小分子抑制剂。

结果表明，在临床相关的化合物浓度下的lifirafenib联合mirdametinib在体内和体外一系列多种携带RAS突变的肿瘤模型中均展示了高度活性以及协同效应。此外，这项联合用药在KRAS Q61K以及KRAS G12C异种移植模型中展示了良好的协同效应，此协同效应通过药效信号通路抑制及肿瘤消退得以确证。这些临床前结果进一步支持了正在开展的1b/2期联合用药试验，以评估对通路“垂直抑制”的战略治疗携带RAS突变和其他MAPK信号通路异常的癌症患者。

万春医药

本次AACR年会上，万春医药公布了“first-in-class”新药普那布林与PD-1抗体和放疗的三联I/O治疗方案的临床前研究结果。同时，基于这一研究的积极结果，万春医药计划启动普那布林用于PD-1/PD-L1抗体治疗失败或疾病进展患者的1期临床试验，预计2020年下半年患者将正式入组。普那布林是全新小分子，它是一种分化免疫和干细胞调节剂。一周前，该产品用于化疗引起的重度中性粒细胞减少症（CIN）的一项3期临床试验中期分析达到主要研究终点。

在此次AACR公布的研究中，普那布林在三联方案中显示出关键作用，通过有效激活树突状细胞实现了肿瘤抗原的识别与提呈，在PD-1抗体耐药的小鼠模型中完全缓解（CR）达到100%！相较仅在首次放疗后给药，或者在放疗前给药相比，在每次放疗后均给予普那布林注射可更有效地促进树突状细胞成熟。在同一小鼠中评价了普那布林三联治疗对化疗辐照和未辐照肿瘤（远端效应）的抗癌作用时，结果显示良好的远端效应，说明普那布林激活了全身抗癌免疫应答。另外，普那布林三联治疗在用药30天后，显著增加了树突状细胞的MHCII表达和肿瘤部位的T细胞浸润。

诺诚健华

本次AACR上，诺诚健华公布了BTK抑制剂奥布替尼的临床前研究成果以及在健康受试者中的安全性和PK/PD数据。奥布替尼是一款优化设计的高度选择性的不可逆BTK抑制剂，目前正在中国及美国进行多中心、多适应症的多项临床试验，部分适应症已经申报NDA并被纳入优先审评。

结果显示，奥布替尼对BTK的抑制活性具有高度特异性，与同类BTK抑制剂相比脱靶效应显著减少。在健康受试者中的1期临床研究结果显示了良好的安全性和耐受性；试验中观察到的AE均为轻度或中度，未观察到SAE；同时对BTK靶点具有更稳定持久的占有率，在50 mg或更高剂量下，达到完全（> 99％）的BTK占有率，给药后24小时BTK靶点占有率未降低，且受试者之间的变异性很小。基于良好的安全性、耐受性及PK/PD特性，奥布替尼有望为B细胞恶性肿瘤病人提供更好的治疗选择，同时避免了其他同类BTK抑制剂由于脱靶效应而导致的常见不良事件，如腹泻、房颤、出血等。

应世生物

IN10018是应世生物旗下一款高效和高选择性的黏着斑激酶（FAK）抑制剂，该产品克服KRAS G12C抑制剂耐药的最新研究数据已在本次AACR上公布。目前, IN10018在美国、澳洲和中国均处于临床开发阶段。在早期临床中，该产品显示了良好的安全性和对多种肿瘤类型的有效性，除了抗肿瘤有效性之外，IN10018能够克服肿瘤基质纤维化屏障，提高靶向治疗、化疗以及免疫治疗等的疗效，有望成为现有诸多治疗方案的联合用药新选择。

KRAS G12C抑制剂是新药研发热点之一，该类抑制剂对携带KRAS G12C突变的癌症显示出良好的治疗效果，但其耐药作用也会较快发生。IN10018克服KRAS G12C耐药机制的研究，从机理上证实KRAS G12C抑制剂能够通过激活FAK信号通路从而产生耐药作用，而IN10018能够有效降低KRAS G12C抑制剂诱导的FAK信号通路激活，从而克服耐药，产生协同效应。研究不仅从细胞水平验证了信号通路上下游关系，还发现IN10018可显著减少肿瘤部位的纤维化增生，从而进一步增强KRAS G12C抑制剂的治疗效果。

天境生物

根据天境生物公告，其与合作伙伴韩国ABL Bio公司合作开发的创新双特异性抗体TJ-CD4B（ABL111）首次公开亮相于AACR年会。TJ-CD4B是靶向胃癌、胰腺癌特异表达的肿瘤抗原Claudin18.2和T细胞共刺激分子4-1BB的双特异性抗体。该产品的特性既增强了抗肿瘤免疫力，也降低了因4-1BB广泛表达而过度激活T细胞引起的临床毒性，有望成为胃癌和其他Claudin18.2阳性肿瘤的潜在新型疗法。TJ-CD4B来自天境生物自主研发的创新双特异性抗体产品管线，目前由天境生物与ABL Bio共同推进开发工作。

根据公告，此次临床前数据在AACR年会的公布不仅标志着天境生物在双特异性抗体产品管线的重大进展，同时也体现了公司在双靶点特异性的新型分子的药物发现与药学开发能力，为TJ-CD4B的后续临床开发提供了坚实的依据。该公司计划将继续拓展以TJ-CD4B为首的丰富的创新双特异性抗体产品管线。

亚盛医药

根据亚盛医药公告，该公司有六项新药研究进展入选今年AACR，涉及五款在研新药。其中，APG-3526是首次公开亮相。APG-3526是一种新型高效的MCL-1抑制剂。MCL-1是一种重要的BCL-2家族抗凋亡蛋白，在阻断癌细胞凋亡中起关键作用。亚盛医药通过分别在多种体外和异种移植模型中，探索临床前先导化合物APG-3526的化学合成优化、抗增殖和抗肿瘤活性。研究显示：APG-3526具有临床相关的药代动力学特性，并通过破坏MCL-1复合物和激活caspase来引起显著的抗增殖和抗肿瘤活性，尤其是在MCL-1驱动的MM模型中。

另外还有BCL-2选择性抑制剂APG-2575、BCL-2/BCL-xL双靶点抑制剂APG-1252、多激酶抑制剂HQP1351和IAP抑制剂APG-1387。

祝贺以上这些公司的最新研发创新进展！随着新药研发取得一次次突破性进展，越来越多的中国创新走上国际舞台，也给更多肿瘤患者带来了希望。我们期待更多创新疗法的研发传来好消息。